Acronyme : POP - PCR
Titre : Etude pilote de l'intérêt de l'utilisation de la PCR multiplex pour le diagnostic de la colonisation per-opératoire comme élément prédictif de l'infection pulmonaire postopératoire en chirurgie thoracique

La pneumonie infectieuse postopératoire est un évènement fréquent, et est associée à une morbi-mortalité élevée, quel que soit la chirurgie considérée. En chirurgie thoracique, l’incidence de la pneumonie postopératoire (POP) est de 25%. L’un des facteurs de risque majeur de POP est l’existence d’une colonisation bronchique préopératoire (OR 2,44 ; IC 95% 1,45–4,11 dans la méta analyse de D’Journo et al).

Peu d’études se sont consacrées uniquement à la POP de chirurgie thoracique, alors que cette chirurgie en est la principale pourvoyeuse. Ce manque de données provient essentiellement de la difficulté à établir le diagnostic de POP en chirurgie thoracique. En effet, les critères diagnostiques habituels de pneumonie – signes fonctionnels respiratoires, fièvre, apparition d’un nouvel infiltrat radiologique, hyperleucocytose – ne sont pas ou peu applicables en post opératoire de chirurgie thoracique, et les scores diagnostiques cliniques tels que le CPIS (Clinical Pulmonary Infection Score) ne sont pas validés dans cette situation.

Seules 14% à 50% des POP sont documentées. Ce chiffre est expliqué par plusieurs facteurs : tout d’abord, la fragilité des patients de chirurgie thoracique ne permet pas la réalisation d’examens invasifs, les patients ayant le plus souvent de nombreuses comorbidités liées possiblement à une histoire carcinologique ou à un tabagisme sevré ou actif ; ensuite, la performance diagnostique des tests diagnostiques conventionnels est insuffisante, du fait notamment des difficultés de réalisation des prélèvements respiratoires et du défaut de sensibilité de ces tests.

Il semble important d’évaluer l’apport des tests diagnostiques moléculaires (PCR multiplex) dans ce contexte. En effet comparativement aux tests conventionnels, ils fournissent de meilleures performances (sensibilité, spécificité), par ailleurs non modifiées par l’exposition préalable à des antibiotiques. De tels tests pourraient être utiles pour analyser la relation microbiologiques entre colonisation bronchique préopératoire et infection postopératoire, et ainsi optimiser la prise en charge diagnostique et thérapeutique des POP.

De manière générale, les études récentes effectuées sur les techniques de PCR multiplex rapportent des performances diagnostiques très intéressantes pour le diagnostic microbiologique des pneumonies aigues communautaires (sensibilité de 87%; spécificité de 98%). En plus du gain important de sensibilité par rapport aux tests diagnostiques conventionnels, d’autres avantages sont mis en avant comme l’accessibilité de cette technologie innovante aux laboratoires polyvalents, la réduction du délai diagnostique et la rapidité du rendu des résultats aux cliniciens, l’absence de modification des performances diagnostiques malgré une antibiothérapie préalable, et les concepts encore en développement de charge bactérienne prédictive de la sévérité de l’infection et de détection de gènes de résistance.

Toutes ces avancées permettraient une meilleur prise en charge diagnostique et thérapeutique dans la pneumonie post opératoire de chirurgie thoracique.

En revanche la mesure de l’impact thérapeutique et pronostique de l’utilisation en routine de ces plateformes, comme nous cherchons à le faire dans notre étude, reste à démontrer.

En ce qui concerne la chirurgie thoracique, peu de données sont disponibles concernant l’intérêt des tests diagnostiques moléculaires au cours de la POP. Une étude récente ayant utilisé une technique de PCR 16S associée à une PCR CMV et EBV en peropératoire de chirurgie thoracique (sur lavage broncho alvéolaire et biopsie pulmonaire) suggère que la positivité de la PCR CMV est indépendamment associée à la survenue de complications infectieuses postopératoires. Ces résultats ne répondent pas aux interrogations en suspens, mais renforcent l’intérêt de la PCR dans cette situation. En effet, la détection pré/per-opératoire de certains pathogènes peut, même si ces derniers ne sont pas mis en évidence en post-opératoire, orienter vers un niveau d’immunosuppression favorisant la survenue de complications infectieuses post-opératoires, et modifier ainsi la prise en charge thérapeutique en isolant des populations de patients à risque.

• Décrire la relation microbiologique entre l’existence d’une colonisation bactérienne broncho pulmonaire per opératoire et la survenue d’une pneumonie post opératoire.
• Analyser l’apport de la PCR multiplex pour le diagnostic et le traitement de la pneumonie post opératoire
• Valider les facteurs prédictifs de pneumonie post opératoire décrits dans la littérature.

La chirurgie thoracique est une chirurgie majeure, concernant des patients âgés et ayant des comorbiditées. Elle est grevée de complications dans 30 à 40% des cas, parmi lesquelles les pneumonies postopératoires (POP) occupent une place prépondérante. La meilleure sélection des patients, le développement des techniques chirurgicales et des techniques d’anesthésie permettent une meilleure sélection des patients et une meilleure prise en charge, mais la morbi-mortalité des POP reste élevée.

Dans cette étude, nous proposons d’évaluer l’utilisation des tests diagnostiques moléculaires en péri-opératoire de chirurgie thoracique pour caractériser la relation microbiologique, qualitative et quantitative, entre colonisation bronchique et infection pulmonaire postopératoire. Si nous confirmons cette relation microbiologique, ces tests pourraient être utilisés en routine pour le diagnostic de POP. Les perspectives sont importantes, en termes d’identification des patients à risque de développer une pneumonie postopératoire selon la charge bactérienne sur les prélèvements per opératoires, et de prise en charge thérapeutique en guidant notamment le choix de l’antibiothérapie initiale de manière précoce et adaptée. Par l’amélioration de la prise en charge des pneumonies post opératoires grâce à l’utilisation de la PCR multiplex en routine, nous espérons potentiellement avoir un impact sur la morbi-mortalité de la pneumonie post opératoire en chirurgie thoracique.

L’identification des patients à risque et l’amélioration du traitement des POP (détection plus précoce, meilleure adapation des antibiotiques) pourraient également diminuer les coûts liés à la prise en charge de cette complication

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Effets de la privation de sommeil sur la commande centrale du diaphragme au cours d’une épreuve d'endurance inspiratoire chez le volontaire sain
Acronyme : NO-SLEEP-DIAPH 2

Les altérations du sommeil pourraient retarder le sevrage du ventilateur en altérant l’endurance inspiratoire. Cette hypothèse est difficile à tester chez le patient de réanimation. L’exploration de volontaires sains est probablement le seul moyen de quantifier l’impact du manque de sommeil sur l’endurance inspiratoire.

Notre protocole NoSleepDiaph (achevé en août 2016) avait pour objectif de caractériser les effets de la privation de sommeil sur la commande centrale du diaphragme (à l’aide de la mesure des potentiels cérébraux moteurs pré-inspiratoires) au cours d’une épreuve d’endurance inspiratoire chez le volontaire sain. Les résultats des 9 premiers sujets analysés montrent une réduction significative de l’endurance inspiratoire lorsque celle-ci est mesurée après une nuit sans sommeil (34min) par rapport à l’épreuve contrôle réalisée après une nuit de sommeil normale (60 min; p = 0,046).

En revanche, l’amplitude du potentiel prémoteur (quantifiant l’intensité de la commande motrice inspiratoire produite à chaque effort inspiratoire) est nettement plus basse sans sommeil (4,4µV) qu’après une nuit de sommeil (6,6µV) mais cette différence n’atteint pas le seuil de significativité (p=0,17). Il existait toutefois une corrélation significative entre l’amplitude des potentiels moteur pré-inspiratoires et la durée de l’épreuve d’endurance (p=0,03).

Toutefois, plusieurs éléments nous incitent à poursuivre cette étude en augmentant le nombre de volontaires sains :

Les résultats des deux premiers sujets explorés ne sont pas interprétables en raison de problèmes techniques. De plus, les enregistrements EEG des potentiels évoqués moteurs ont été effectués à l’aide de deux électrodes seulement, ce qui limite la résolution spatial de notre étude.

Pour cette raison, nous souhaiterions inclure dix sujets supplémentaires : 2 en remplacement des premiers volontaires dont les données sont ininterprétables et 8 pour augmenter notre puissance statistique et pour affiner nos mesures de potentiels évoqués moteurs. Cette décision a été approuvée par le Dr S. Ragot, méthodologiste de cette étude.

Enfin, les enregistrements des signaux EMG diaphragmatiques n’ont pas été traités en raison d’un manque de moyens humains.

La privation de sommeil provoque une diminution de l’endurance inspiratoire chez le volontaire sain par diminution de la commande corticale.

Notre objectif est particulièrement original car il se propose de reproduire au plus près, chez le volontaire sain, la sollicitation du système respiratoire lors du sevrage ventilatoire des patients en réanimation. Dans ce but, ce projet associe de manière unique l’expertise de physiologistes, l’expertise de neurophysiologistes pour quantifier la commande volontaire inspiratoire à l’aide de techniques complexes. Un volet clinique chez le patient est d’ores et déjà en cours dans notre équipe de recherche (protocole Wean-Sleep), dont l’objectif est de rechercher une association entre la qualité du sommeil et la durée de sevrage chez des patients de réanimation. Le présent projet constitue le volet « expérimental » de cette thématique de recherche.

A moyen terme, ce « modèle » de déficit d’endurance inspiratoire provoqué par la privation de sommeil sera employé pour mettre au point et tester des traitements ou des contre-mesures susceptibles de contrecarrer les effets du manque de sommeil sur la respiration.

Comparer l’endurance inspiratoire de sujets sains après une nuit de sommeil et après une nuit sans sommeil.

1. Comparer l’endurance inspiratoire physiologique de sujets sains après une nuit de sommeil et après une nuit sans sommeil.
2. Comparer l’amplitude de la commande corticale inspiratoire au début de l’épreuve d’endurance après une nuit de sommeil et après une nuit sans sommeil.
3. Comparer le délai d’apparition d’une compensation corticale significative lors d’une épreuve d’endurance inspiratoire après une nuit de sommeil à celui mesuré après une nuit sans sommeil.
4. Comparer la perception dyspnéique lors d’une épreuve d’endurance inspiratoire après une nuit sans sommeil et après une nuit normale.

1. Délai, en minutes, mesuré entre le début de l’épreuve d’endurance inspiratoire et l’arrêt de l’épreuve, défini par l’augmentation de 2 points sur une échelle visuelle analogique d’inconfort respiratoire ou à la demande du patient; la durée maximale de l’épreuve est fixée à 1 heure.
2. Délai (en min) entre le début de l’épreuve et l’augmentation de la FECO2 télé-expiratoire de 2 mm de Hg pendant plus de 3 min.
3. Amplitude moyenne du Bereitschaftspotentiel mesurée sur les 15 premières minutes de l’épreuve d’endurance inspiratoire.
4. Latence (en min) entre le début de l’épreuve d’endurance et l’augmentation du potentiel cortical pré-inspiratoire du Bereitschaftspotentiel de 50% par rapport à la valeur au début de l’épreuve d’endurance.
5. Amplitude moyenne du Bereitschafts potentiel mesurée sur les 15 premières minutes de l’épreuve d’endurance chez les 8 sujets ayant l’épreuve d’endurance la plus longue comparée à celle des 8 sujets ayant l’épreuve d’endurance la plus courte.
6. Estimation de la sensation dyspnéique par une échelle visuelle analogique à la 15^ème minute.

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Bénéfice du port d’orthèses plantaires en complément de la réhabilitation par l’exercice des insuffisants respiratoires chroniques

• Le port d’orthèses plantaires améliore la sensibilité tactile du sujet sain (Vie et al.,Gait & Posture 2014)
• Le port d’orthèses plantaires améliore le contrôle postural (patients hémiparétiques : Lehnmann et al., Clin Orthop Relat Res. 1993 ; sujets sains : Vie et al. soumis à Gait & Posture)
• Le port d’orthèses plantaire améliore les capacités biomécaniques de la cheville des sujets sains (Rodrigues et al., 2013 ; Shelburne et al., 2008 ; Bregman et al., Gait Posture 2012)
• Le port d’orthèses plantaires réduit la dépense énergétique musculaire chez l’enfant (Maltais et al., MSSE 2001) et l’adulte sain (Bregman et al., Clin Biomech 2011 ; Bregman et al., Gait Posture 2012)
• Le port d’orthèses plantaires a déjà été proposé comme appui de la rééducation fonctionnelle de patients présentant une dystrophie musculaire (Siegel, Muscle Nerve 1978).

Hypothèse :

Objectifs principal et secondaires :

Critères d'évaluation principal et secondaires :

1. Amélioration des variables cardiorespiratoires (SpO2, Fréquence cardiaque, Pression artérielle) en réponse au test de marche de 6 min
2. Stabilité du barycente (baropodométrie)
3. Mesure de force d’extension plantaire
4. Questionnaire de Fatigue de Piper

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Etude de validation de la chambre d’exposition allergénique ALYATEC par la détermination de la dose d’allergènes de pollen de bouleau induisant une rhino conjonctivite chez des sujets allergiques au pollen de bouleau
Acronyme : ALY-002

Le pollen de bouleau est le 3ème type de pollen le plus abondant en Europe et représente 14% du compte pollinique annuel.

Les tests de provocation individuelle nasale et conjonctivale sont de longue date, des méthodes d’étude de la physiopathologie et des traitements des maladies allergiques. Cependant en raison de la difficulté de réalisation à large échelle de ces tests, ils ne sont pas utilisés dans les études cliniques « en champ ».

Depuis 1985, des chambres d’exposition allergéniques se sont développées offrant un nouvel outil pour la recherche tant dans la physiopathologie que dans le traitement de la rhino conjonctivite allergique. La chambre d’exposition allergénique ALYATEC est une chambre de nouvelle génération dans laquelle nous serons en capacité de monitorer en continu aussi bien les concentrations aériennes d’allergènes que la taille des particules qui les portent.

Des tests de provocation au pollen de bouleau ont été réalisés avec succès dans d’autres chambres d’exposition. A la lumière des données de la littérature sur les concentrations d’allergènes de bouleau utilisées dans d’autres chambres d’exposition, la chambre d’exposition allergénique ALYATEC, sera validée en exposant les mêmes sujets à deux concentrations différentes d’allergènes majeurs de bouleau Bet v1 (6ng/m3 et 12 ng/m3). Chaque groupe sera exposé aux deux concentrations à 7 jours d’intervalle minimum.

Nous intéresserons principalement à la réponse rhinoconjonctivale, en prenant comme objectif principal le score du questionnaire des symptômes Rhinoconjonctivite Total Symptoms Score (RTSS). Les symptômes d’asthme seront également monitorés pour la sécurité du sujet. En cas de réponse bronchique, les quantités d’allergènes de bouleau responsables de l’apparition d’un asthme seront également mesurées.

Dans l’évaluation de l’efficacité d’un médicament, des nombreuses études ont montré l’intérêt d’évaluer l’intensité des symptômes de rhinite et conjonctivite pendant 2 heures après l’obtention d’une réponse rhinoconjonctivale c’est à dire un score RTSS≥ à 7. Nous allons également étudier l’effet de l’exposition allergénique sur l’intensité des symptômes de rhinoconjonctivite dans les dernières 2 heures d’exposition.

En prenant en compte les données de la littérature les concentrations aériennes d’allergènes majeur Bet v1 de 6 ng/m3 et 12 ng/m3 seront étudiées dans la chambre d'exposition ALYATEC. Elles correspondent à la dose cumulée d’allergène de bouleau retrouvé en 48h lors des pics de pollinisation et à la dose cumulée de pollen de bouleau retrouvée en une semaine durant les périodes de forte pollinique, respectivement.

Nous évaluerons la dose minimale d’allergène de bouleau responsable du déclenchement d’une réponse rhino conjonctivale chez au moins 60% des sujets allergiques au pollen de bouleau.

La chambre d’exposition environnementale de Strasbourg de la Société ALYATEC se différencie des autres chambres d’exposition. En effet, c’est la seule dans laquelle sera monitorée en continu, les concentrations d’allergènes, quel qu’ils soient, au niveau de tous les fauteuils des sujets. De même, le diamètre aérodynamique des particules portant les allergènes sera mesuré et déterminé à l’avance. La qualité de l’exposition allergénique sera un gage de fiabilité des résultats (22).

La chambre ALYATEC est située en dessous du service de réanimation et à 3 minutes à pied des urgences. Les deux services sont dans le même bâtiment, ce qui rendra l’exposition allergénique la plus sécurisée possible pour les sujets. L’ensemble des études réalisées en chambre d’exposition n’ont jamais rapporté de réactions aigues graves.

1. Valider la chambre d’exposition ALYATEC en y déterminant la concentration d’allergènes de bouleau (Bet v1 en ng/m3) nécessaire à induire une réponse rhino conjonctivale chez au moins 60% des sujets allergiques au pollen de bouleau.
2. Evaluer la sécurité de l’exposition allergénique dans la chambre ALYATEC
3. Vérifier la métrologie de l’exposition à l’allergène de bouleau (concentration et diamètre aérodynamique des particules portant les allergènes) pour les concentrations étudiées.
4. Evaluer la spécificité de la réponse rhino conjonctivale à l’allergène de bouleau.
5. Etudier l’évolution de la réponse rhino-conjonctivale pendant les 2 dernières heures d’exposition (phase plateau). Le début du plateau sera l’obtention d’un score RTSS supérieur ou égal à 7.
6. Evaluer la dose d’allergène de bouleau Bet v1 responsable des symptômes de rhinite, de conjonctivite. En cas d’apparition d’une réaction bronchique immédiate la dose d’allergène responsable des symptômes sera également déterminée

1. La réponse rhino conjonctivale positive est définie par l’obtention d’un score RTSS supérieur ou égal à 7, durant l’exposition à l’allergène.
2. La concentration d’allergène de pollen de bouleau (Bet v1 en ng/m3) retenue sera celle permettant d’obtenir une réponse rhino conjonctivale positive chez au moins 60% des sujets.
3. La sécurité durant l’exposition allergénique sera appréciée par l’évaluation fonctionnelle respiratoire durant toute la période d’exposition allergénique. Lors de l’exposition, une évaluation fonctionnelle respiratoire sera réalisée par une mesure du
4. La métrologie sera vérifiée par la mesure en continu de la concentration allergénique et du diamètre aérodynamique des particules portant les allergènes par des capteurs situés dans la chambre et au niveau des fauteuils.
5. La spécificité de la réponse rhino conjonctivale aux allergènes de bouleau sera mise en évidence par l’exposition des sujets non sensibilisés au pollen de bouleau (Groupe B).
6. Une évaluation de l’effet de l’exposition allergénique sur les symptômes de rhinite et de conjonctivite pour les différentes concentrations d’allergènes sera réalisée.
7. L’évolution de la réponse rhino conjonctival pendant les 2 dernières 2 heures d’exposition après l’obtention d’un score RTSS supérieur ou égal à 7 pour mettre en évidence le plateau des symptômes de rhino conjonctivite.
8. La quantité d’allergène responsable de l’apparition d’une réponse nasale et conjonctivale sera calculée par la formule : Concentration d’allergène nébulisée (en ng/m3) x temps nécessaire (en minutes) pour obtenir un score RTSS ≥7 lors d’une exposition

• Il existe un bénéfice direct pour le sujet. En effet les patients étant souvent co-sensibilisés aux allergènes de frêne et de bouleau ceci peut poser problème en pratique courante. La réalisation d’un test de provocation aux allergènes de bouleau permettra de prouver la relation de cause à effet entre l’exposition allergénique au bouleau lors de la saison pollinique et les symptômes de rhino conjonctivite présentés par le sujet.
• Le risque encouru pour le sujet allergique au bouleau est d’induire une rhinite, une conjonctivite et/ou une crise d’asthme lors d’exposition au bouleau. Des réactions allergiques très sévères telles que le choc anaphylactique n’ont jamais été rapportées lors de tests de provocation aux allergènes de bouleau réalisés en chambre environnementale.
• En revanche, pour les sujets témoins non allergiques au bouleau, il n’existe pas de bénéfice direct.
• Pour vérifier l’absence de sensibilisation aux allergènes de bouleau qui pourrait être induite par une exposition, un test cutané aux allergènes de bouleau sera réalisé à la visite de fin d’étude.

• La chambre d’exposition ALYATEC est la première chambre d’exposition allergénique en France.
• Le modèle de provocation allergénique peut-être particulièrement utile dans l’évaluation de l’efficacité des différents traitements anti allergiques et anti-asthmatiques et conduire à un développement plus rapide des médicaments.
• On peut également y voir un intérêt médico-économique. En effet cela pourrait aider à améliorer l’efficacité de la désensibilisation au pollen de bouleau en ciblant de manière plus précise les sujets potentiellement répondants.

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Valeur diagnostique de l’IRM dans l’ABPA

L'ABPA est une maladie arrivant chez des patients atteints de pathologie bronchique chronique. Elle conditionne le pronostic chez ces patients, et son diagnostic implique des décisions thérapeutiques majeures. Le diagnostic de l'ABPA est difficile car il repose sur un faisceau d'arguments cliniques, biologiques et radiologiques. Le scanner permet actuellement de détecter des signes d'ABPA. Parmi ces derniers, le bronchocèle hyperdense est très spécifique d'ABPA mais manque de sensibilité.

• Comparer la concordance entre TDM et IRM dans la description des anomalies structurales de l’ABPA
• Prévalence des modifications de signal T1 et T2 des impactions mucoïdes chez les patients porteurs d’une ABPA
• Valeur diagnostique de l’hyposignal T2 des impactions mucoïdes en IRM des impactions en TDM pour le diagnostic d’ABPA
• Valeur diagnostique de l’hypersignal T1 des impactions mucoïdes en IRM des impactions en TDM pour le diagnostic d’ABPA

• Corrélations des anomalies radiologiques retrouvées au scanner et à l'IRM
• Etude du signal des impactions mucoïdes en séquence T1 et T2 d'IRM
• Spécificité, Sensibilité, Valeur Prédictive Positive, Valeur Prédicitve Négative de l'hyposignal T2 des impactions mucoïdes en IRM
• Spécificité, Sensibilité, Valeur Prédictive Positive, Valeur Prédicitve Négative de l'hypersignal T1 des impactions mucoïdes en IRM
• Spécificité, Sensibilité, Valeur Prédictive Positive, Valeur Prédicitve Négative des dilatations des bronches

Intérêt pour les patients :

• Amélioration du diagnostic, et donc de la décision thérapeutique
• Validation d'un examen non irradiant dans cette pathologie et donc d'une prise en charge diagnostique et d'un suivi dépourvus de nocivité chez ces patients ayant jusqu'à maintenant des scanners répétés

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