Acronyme : French hMPV study
Titre : Présentation, profil évolutif et pronostic des infections respiratoires basses communautaires à human Métapneumovirus chez l'adulte hospitalisé

Le métapneumovirus humain (hMPV) est un virus appartenant à la famille des paramyxovirus et est génétiquement proche du virus respiratoire syncitial (VRS). Son épidémiologie est saisonnière, de janvier à avril.

Au cours de la pneumonie de l’enfant, hMPV est le troisième pathogène le plus fréquemment identifié. hMPV est détecté chez 6 à 7 % des enfants présentant une fièvre ou un tableau respiratoire aigu et pourrait être à l'origine d'une hospitalisation par an pour 1000 enfants de moins de 5 ans.

Chez l'adulte hospitalisé les données sont plus rares. La présentation est polymorphe allant de la bronchite aigüe à la décompensation d’une maladie respiratoire chronique, jusqu'à la pneumonie. Le virus hMPV a été identifié chez 4 à 8% des sujets hospitalisés présentant une infection des voies aériennes basses, et chez 4% des sujets présentant une pneumonie. Les coinfections virales ne sont pas rares, tandis que la fréquence et l’épidémiologie des coinfections bactériennes sont méconnues. L’admission en réanimation concerne près d’un patient sur 10. Les sujets âgés et les patients immunodéprimés constituent probablement les populations à risque. Une seule cohorte de patients infectés à hMPV et admis en réanimation a été rapportée. Parmi les 40 patients inclus, 22 étaient ventilés, 19 présentaient un SDRA et 10 décédaient. Les facteurs de mauvais pronostic n’étaient pas étudiés.

Actuellement, le traitement des infections respiratoires basses à hMPV est essentiellement symptomatique. Cependant, plusieurs drogues anti-VRS en phase de développement clinique chez l'humain ont montré une activité sur les autres paramyxovirus (hMPV, virus parainfluenzae) in vitro et chez l'animal. Au terme de leur développement, ces drogues seront à disposition des cliniciens pour traiter les infections à VRS chez l’adulte. Compte tenu de leur activité intrinsèque sur les autres paramyxovirus, il est possible qu’elles soient utilisées au cours des infections respiratoires basses documentées à hMPV. Il est donc très important d’améliorer nos connaissances concernant ces infections à hMPV, en termes de présentation clinico-radio-biologique et de profil évolutif.

• Caractériser le pronostic des infections respiratoires basses communautaires à hMPV de l’adulte hospitalisé en secteur conventionnel, unité de soins intensifs ou réanimation
• Détailler la présentation clinique, radiologique et biologique à la prise en charge
• Décrire le profil évolutif, le délai de guérison, le taux de transfert en réanimation, et chez les patients admis en réanimation les défaillances d’organes, le recours à la ventilation mécanique et l’incidence du syndrome de détresse respiratoire aigüe
• Détailler les coinfections bactériennes et/ou virales

• Identifier les patients à risque de présenter une infection respiratoire basse grave à hMPV
• Identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier dans le futur d'un traitement médicamenteux spécifique de l'infection à hMPV

• Cibler les patients éligibles aux futurs traitements médicamenteux spécifiques du hMPV
• Caractériser les infections respiratoires basses de l'adulte à hMPV afin de rationaliser l’application hospitalière des mesures de confinements

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Acronyme : FIT-H
Titre : Etude du risque de survenue d’une maladie thrombo-embolique veineuse chez les membres de la Famille au 1er degré de jeunes femmes ayant une maladie veineuse Thromboembolique en contexte Hormonal. Etude « FIT - H ».

La maladie veineuse thrombo-embolique (MVTE) est une maladie multifactorielle fréquente et grave qui survient en association avec des facteurs de risque acquis (essentiellement cliniques) ou génétiques (thrombophilies héréditaires) [1].

Parmi les facteurs acquis cliniques importants, l’exposition hormonale chez les jeunes femmes (contraception oestro-progestative, modifications hormonales liées à la grossesse) représente un problème majeur de santé publique étant donné la fréquence de cette exposition et du risque thrombotique associé [2].

En pratique, la recherche d’une thrombophilie héréditaire est souvent proposée chez des femmes en âge de procréer pour identifier celles qui sont à risque thrombotique avant la mise en route d’une contraception oestroprogestative ou avant une grossesse, qu’elles aient ou non un antécédent familial. Or la pertinence de cette pratique est discutable. Dans une importante étude portant sur 2830 apparentés au 1er degré de patients (propositi) ayant une MVTE [3], nous avons montré que le risque familial de MVTE était augmenté lorsque le propositi avait développé une MVTE avant 50 ans, que cette MVTE soit provoquée par un facteur majeur ou non et qu’une thrombophilie soit présente ou non chez les propositi. Ainsi, la présence ou l’absence d’une thrombophilie n’est pas discriminante pour identifier des sujets à risque thrombotique élevé, l’hypothèse sous-jacente étant que les patients qui développent une MVTE avant 50 ans sans thrombophilie détectable sont probablement porteurs d’une thrombophilie non identifiée à ce jour.

Le faible nombre de jeunes femmes incluses parmi les propositi dans notre étude n’a pas permis de déterminer si le risque familial de MVTE chez les jeunes femmes ayant une MVTE en présence d’une contraception oestro-progestative ou d’une grossesse était élevé ou non, indépendamment de la présence ou non d’une thrombophilie héréditaire détectable ; or déterminer l’importance de l’association entre le risque de MVTE chez les jeunes femmes en contexte hormonal et l’histoire thrombotique familiale, avec ou sans thrombophilie, est indispensable compte-tenu des enjeux cliniques, scientifiques et économiques (4,5).

• A notre connaissance, il s’agit de la première grande étude transversale réalisée spécifiquement chez les femmes en âge de procréer dont l’objectif est d’étudier le risque familial de MVTE associé avec la survenue d'une MVTE sous contraception oestro-progestative ou pendant la grossesse.
• Le diagnostic de MVTE sera établi selon une méthodologie rigoureuse et validée par notre équipe (Couturaud, Blood 2014, Chest 2009). Un kit sanguin centralisé sera prélevé systématiquement pour tous les propositi et apparentés au premier degré pour la recherche de thrombophilies héréditaires. Ainsi, cette étude a le potentiel de démontrer si la survenue d’une MVTE en contexte hormonal est associée à un risque familial accru et si ce risque est indépendant de la présence ou non d’une thrombophilie héréditaire. Les implications scientifiques, cliniques et médico-économiques en termes d’identification des jeunes femmes à risque thrombotique sont importantes.
• Cette étude sera réalisée dans le cadre d'un réseau expérimenté dans le domaine de la MVTE.

Objectif principal : démontrer, chez les apparentés (sujets de l’étude) au 1er degré de patientes en âge de procréer (propositi) ayant un premier épisode MVTE en contexte hormonal*, que le risque de MTVE est supérieur à celui des apparentés au 1er degré de propositi exposées au même contexte hormonal et n’ayant pas de MVTE.

Objectifs secondaires :

• Déterminer l’association entre le risque familial de MVTE et la présence, chez les propositi, d’une thrombophilie héréditaire fréquente (facteur V Leiden, mutation G20210A du gène de la prothrombine)
• Déterminer l’association entre le risque familial de MVTE et la présence, chez les propositi, d’une thrombophilie héréditaire rare (déficit en protéine C, S, antithrombine, double hétérozygote facteur V Leiden et mutation G20210A du gène de la prothrombine, facteur V Leiden homozygote, mutation ho
• Déterminer, chez les membres de famille au premier degré de propositi ayant une thrombophilie héréditaire détectable, le risque de MVTE associée à la présence de la même thrombophilie, et selon que le propositus a eu ou n’a pas eu de MVTE
• Déterminer l’impact des caractéristiques de membres de famille au premier degré sur le risque familial de MVTE: o âge des membres de famille (durée
• Déterminer l'impact d'autres variables du propositi sur le risque familial de MVTE : o âge de survenue de la MVTE, o sévérité et phénotype de la MVTE : EP versus TVP proximale versus TVP distale o Type d’exposition hormonale du propositi et risqu
• Déterminer l’impact du nombre de membres de famille symptomatiques sur le risque familial global

Bénéfice individuel:

• Le bénéfice individuel potentiel, pour les propositi avec ou sans MVTE ainsi que leurs membres de famille au 1er degré, est lié à l’amélioration de la connaissance de leur risque thrombotique et des déterminants de ce risque. Pour les membres de famille de propositi ayant eu une MVTE, l’étude a le potentiel de mieux identifier des sujets à risque thrombotique sur la base de marqueurs de risque plus pertinents (histoire familiale notamment).
• Pour les membres de famille de propositi n’ayant pas eu de MVTE, l’étude a le potentiel d’identifier des sujets à risque qui ne l’auraient pas été hors protocole ; mais cette étude a aussi le potentiel d’identifier des membres de famille à faible risque.
• Pour tous les membres de famille, au cours de la consultation prévue à l’inclusion, une information sera délivrée sur la fréquence, les facteurs de risque, les signes cliniques (éducation aux symptômes de TVP et d’EP) et le pronostic de la MVTE ; les modalités de prévention primaires et secondaires seront abordées. Au besoin, une aide au sevrage tabagique sera proposée en cas d’intoxication tabagique ; une aide diététique en cas de surpoids (ces éléments ne sont pas compris dans l’étude, mais la participation des patients à l’étude peut déboucher sur des prises en charge spécifiques de soins courants).

Bénéfice collectif : Les implications de l’étude sont importantes pour trois raisons :

• clinique : cette étude a le potentiel de démontrer que l’histoire familiale et la nature de la MVTE sont plus informatives et discriminantes que les données biologiques (thrombophilie héréditaire) pour identifier les jeunes femmes à risque accru de MVTE en contexte hormonal. Cette étude contribue donc à identifier plus adéquatement un groupe de jeunes femmes à risque thrombotique chez qui un renforcement de la prévention primaire (ex : contre-indication aux oestro-progestatifs, compression veineuse pendant la grossesse, voire thromboprophylaxie pendant le post-partum, etc.) peut être proposé et à remettre en cause l’intérêt d’un bilan thrombolique systématique chez les jeunes femmes en âge de procréer.
• scientifique: cette étude permet d’identifier des jeunes femmes à haut risque thrombotique sans thrombophilie héréditaire détectable chez qui il est probable qu’une thrombophilie héréditaire non identifiée soit présente; la banque biologique permettra ultérieurement des analyses génétiques.
• médico-économique: le risque de MVTE en contexte hormonal est faible mais cette exposition concerne toutes les jeunes femmes en âge de procréer et constitue un enjeu majeur de santé publique. Par l’identification des femmes à risque thrombotique sur des critères plus discriminants, cette étude a le potentiel de contribuer à diminuer la fréquence et donc le coût des complications thrombo-emboliques; la démonstration de l’inutilité d’une recherche systématique de thrombophilie héréditaire contribue aussi à une réduction majeure des coûts de santé liés à ces examens.

Effets de la privation de sommeil sur la commande centrale du diaphragme au cours d’une épreuve d'endurance inspiratoire chez le volontaire sain
Acronyme : NO-SLEEP-DIAPH 2

Les altérations du sommeil pourraient retarder le sevrage du ventilateur en altérant l’endurance inspiratoire. Cette hypothèse est difficile à tester chez le patient de réanimation. L’exploration de volontaires sains est probablement le seul moyen de quantifier l’impact du manque de sommeil sur l’endurance inspiratoire.

Notre protocole NoSleepDiaph (achevé en août 2016) avait pour objectif de caractériser les effets de la privation de sommeil sur la commande centrale du diaphragme (à l’aide de la mesure des potentiels cérébraux moteurs pré-inspiratoires) au cours d’une épreuve d’endurance inspiratoire chez le volontaire sain. Les résultats des 9 premiers sujets analysés montrent une réduction significative de l’endurance inspiratoire lorsque celle-ci est mesurée après une nuit sans sommeil (34min) par rapport à l’épreuve contrôle réalisée après une nuit de sommeil normale (60 min; p = 0,046).

En revanche, l’amplitude du potentiel prémoteur (quantifiant l’intensité de la commande motrice inspiratoire produite à chaque effort inspiratoire) est nettement plus basse sans sommeil (4,4µV) qu’après une nuit de sommeil (6,6µV) mais cette différence n’atteint pas le seuil de significativité (p=0,17). Il existait toutefois une corrélation significative entre l’amplitude des potentiels moteur pré-inspiratoires et la durée de l’épreuve d’endurance (p=0,03).

Toutefois, plusieurs éléments nous incitent à poursuivre cette étude en augmentant le nombre de volontaires sains :

Les résultats des deux premiers sujets explorés ne sont pas interprétables en raison de problèmes techniques. De plus, les enregistrements EEG des potentiels évoqués moteurs ont été effectués à l’aide de deux électrodes seulement, ce qui limite la résolution spatial de notre étude.

Pour cette raison, nous souhaiterions inclure dix sujets supplémentaires : 2 en remplacement des premiers volontaires dont les données sont ininterprétables et 8 pour augmenter notre puissance statistique et pour affiner nos mesures de potentiels évoqués moteurs. Cette décision a été approuvée par le Dr S. Ragot, méthodologiste de cette étude.

Enfin, les enregistrements des signaux EMG diaphragmatiques n’ont pas été traités en raison d’un manque de moyens humains.

La privation de sommeil provoque une diminution de l’endurance inspiratoire chez le volontaire sain par diminution de la commande corticale.

Notre objectif est particulièrement original car il se propose de reproduire au plus près, chez le volontaire sain, la sollicitation du système respiratoire lors du sevrage ventilatoire des patients en réanimation. Dans ce but, ce projet associe de manière unique l’expertise de physiologistes, l’expertise de neurophysiologistes pour quantifier la commande volontaire inspiratoire à l’aide de techniques complexes. Un volet clinique chez le patient est d’ores et déjà en cours dans notre équipe de recherche (protocole Wean-Sleep), dont l’objectif est de rechercher une association entre la qualité du sommeil et la durée de sevrage chez des patients de réanimation. Le présent projet constitue le volet « expérimental » de cette thématique de recherche.

A moyen terme, ce « modèle » de déficit d’endurance inspiratoire provoqué par la privation de sommeil sera employé pour mettre au point et tester des traitements ou des contre-mesures susceptibles de contrecarrer les effets du manque de sommeil sur la respiration.

Comparer l’endurance inspiratoire de sujets sains après une nuit de sommeil et après une nuit sans sommeil.

1. Comparer l’endurance inspiratoire physiologique de sujets sains après une nuit de sommeil et après une nuit sans sommeil.
2. Comparer l’amplitude de la commande corticale inspiratoire au début de l’épreuve d’endurance après une nuit de sommeil et après une nuit sans sommeil.
3. Comparer le délai d’apparition d’une compensation corticale significative lors d’une épreuve d’endurance inspiratoire après une nuit de sommeil à celui mesuré après une nuit sans sommeil.
4. Comparer la perception dyspnéique lors d’une épreuve d’endurance inspiratoire après une nuit sans sommeil et après une nuit normale.

1. Délai, en minutes, mesuré entre le début de l’épreuve d’endurance inspiratoire et l’arrêt de l’épreuve, défini par l’augmentation de 2 points sur une échelle visuelle analogique d’inconfort respiratoire ou à la demande du patient; la durée maximale de l’épreuve est fixée à 1 heure.
2. Délai (en min) entre le début de l’épreuve et l’augmentation de la FECO2 télé-expiratoire de 2 mm de Hg pendant plus de 3 min.
3. Amplitude moyenne du Bereitschaftspotentiel mesurée sur les 15 premières minutes de l’épreuve d’endurance inspiratoire.
4. Latence (en min) entre le début de l’épreuve d’endurance et l’augmentation du potentiel cortical pré-inspiratoire du Bereitschaftspotentiel de 50% par rapport à la valeur au début de l’épreuve d’endurance.
5. Amplitude moyenne du Bereitschafts potentiel mesurée sur les 15 premières minutes de l’épreuve d’endurance chez les 8 sujets ayant l’épreuve d’endurance la plus longue comparée à celle des 8 sujets ayant l’épreuve d’endurance la plus courte.
6. Estimation de la sensation dyspnéique par une échelle visuelle analogique à la 15^ème minute.

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Etude de validation de la chambre d’exposition allergénique ALYATEC par la détermination de la dose d’allergènes de pollen de bouleau induisant une rhino conjonctivite chez des sujets allergiques au pollen de bouleau
Acronyme : ALY-002

Le pollen de bouleau est le 3ème type de pollen le plus abondant en Europe et représente 14% du compte pollinique annuel.

Les tests de provocation individuelle nasale et conjonctivale sont de longue date, des méthodes d’étude de la physiopathologie et des traitements des maladies allergiques. Cependant en raison de la difficulté de réalisation à large échelle de ces tests, ils ne sont pas utilisés dans les études cliniques « en champ ».

Depuis 1985, des chambres d’exposition allergéniques se sont développées offrant un nouvel outil pour la recherche tant dans la physiopathologie que dans le traitement de la rhino conjonctivite allergique. La chambre d’exposition allergénique ALYATEC est une chambre de nouvelle génération dans laquelle nous serons en capacité de monitorer en continu aussi bien les concentrations aériennes d’allergènes que la taille des particules qui les portent.

Des tests de provocation au pollen de bouleau ont été réalisés avec succès dans d’autres chambres d’exposition. A la lumière des données de la littérature sur les concentrations d’allergènes de bouleau utilisées dans d’autres chambres d’exposition, la chambre d’exposition allergénique ALYATEC, sera validée en exposant les mêmes sujets à deux concentrations différentes d’allergènes majeurs de bouleau Bet v1 (6ng/m3 et 12 ng/m3). Chaque groupe sera exposé aux deux concentrations à 7 jours d’intervalle minimum.

Nous intéresserons principalement à la réponse rhinoconjonctivale, en prenant comme objectif principal le score du questionnaire des symptômes Rhinoconjonctivite Total Symptoms Score (RTSS). Les symptômes d’asthme seront également monitorés pour la sécurité du sujet. En cas de réponse bronchique, les quantités d’allergènes de bouleau responsables de l’apparition d’un asthme seront également mesurées.

Dans l’évaluation de l’efficacité d’un médicament, des nombreuses études ont montré l’intérêt d’évaluer l’intensité des symptômes de rhinite et conjonctivite pendant 2 heures après l’obtention d’une réponse rhinoconjonctivale c’est à dire un score RTSS≥ à 7. Nous allons également étudier l’effet de l’exposition allergénique sur l’intensité des symptômes de rhinoconjonctivite dans les dernières 2 heures d’exposition.

En prenant en compte les données de la littérature les concentrations aériennes d’allergènes majeur Bet v1 de 6 ng/m3 et 12 ng/m3 seront étudiées dans la chambre d'exposition ALYATEC. Elles correspondent à la dose cumulée d’allergène de bouleau retrouvé en 48h lors des pics de pollinisation et à la dose cumulée de pollen de bouleau retrouvée en une semaine durant les périodes de forte pollinique, respectivement.

Nous évaluerons la dose minimale d’allergène de bouleau responsable du déclenchement d’une réponse rhino conjonctivale chez au moins 60% des sujets allergiques au pollen de bouleau.

La chambre d’exposition environnementale de Strasbourg de la Société ALYATEC se différencie des autres chambres d’exposition. En effet, c’est la seule dans laquelle sera monitorée en continu, les concentrations d’allergènes, quel qu’ils soient, au niveau de tous les fauteuils des sujets. De même, le diamètre aérodynamique des particules portant les allergènes sera mesuré et déterminé à l’avance. La qualité de l’exposition allergénique sera un gage de fiabilité des résultats (22).

La chambre ALYATEC est située en dessous du service de réanimation et à 3 minutes à pied des urgences. Les deux services sont dans le même bâtiment, ce qui rendra l’exposition allergénique la plus sécurisée possible pour les sujets. L’ensemble des études réalisées en chambre d’exposition n’ont jamais rapporté de réactions aigues graves.

1. Valider la chambre d’exposition ALYATEC en y déterminant la concentration d’allergènes de bouleau (Bet v1 en ng/m3) nécessaire à induire une réponse rhino conjonctivale chez au moins 60% des sujets allergiques au pollen de bouleau.
2. Evaluer la sécurité de l’exposition allergénique dans la chambre ALYATEC
3. Vérifier la métrologie de l’exposition à l’allergène de bouleau (concentration et diamètre aérodynamique des particules portant les allergènes) pour les concentrations étudiées.
4. Evaluer la spécificité de la réponse rhino conjonctivale à l’allergène de bouleau.
5. Etudier l’évolution de la réponse rhino-conjonctivale pendant les 2 dernières heures d’exposition (phase plateau). Le début du plateau sera l’obtention d’un score RTSS supérieur ou égal à 7.
6. Evaluer la dose d’allergène de bouleau Bet v1 responsable des symptômes de rhinite, de conjonctivite. En cas d’apparition d’une réaction bronchique immédiate la dose d’allergène responsable des symptômes sera également déterminée

1. La réponse rhino conjonctivale positive est définie par l’obtention d’un score RTSS supérieur ou égal à 7, durant l’exposition à l’allergène.
2. La concentration d’allergène de pollen de bouleau (Bet v1 en ng/m3) retenue sera celle permettant d’obtenir une réponse rhino conjonctivale positive chez au moins 60% des sujets.
3. La sécurité durant l’exposition allergénique sera appréciée par l’évaluation fonctionnelle respiratoire durant toute la période d’exposition allergénique. Lors de l’exposition, une évaluation fonctionnelle respiratoire sera réalisée par une mesure du
4. La métrologie sera vérifiée par la mesure en continu de la concentration allergénique et du diamètre aérodynamique des particules portant les allergènes par des capteurs situés dans la chambre et au niveau des fauteuils.
5. La spécificité de la réponse rhino conjonctivale aux allergènes de bouleau sera mise en évidence par l’exposition des sujets non sensibilisés au pollen de bouleau (Groupe B).
6. Une évaluation de l’effet de l’exposition allergénique sur les symptômes de rhinite et de conjonctivite pour les différentes concentrations d’allergènes sera réalisée.
7. L’évolution de la réponse rhino conjonctival pendant les 2 dernières 2 heures d’exposition après l’obtention d’un score RTSS supérieur ou égal à 7 pour mettre en évidence le plateau des symptômes de rhino conjonctivite.
8. La quantité d’allergène responsable de l’apparition d’une réponse nasale et conjonctivale sera calculée par la formule : Concentration d’allergène nébulisée (en ng/m3) x temps nécessaire (en minutes) pour obtenir un score RTSS ≥7 lors d’une exposition

• Il existe un bénéfice direct pour le sujet. En effet les patients étant souvent co-sensibilisés aux allergènes de frêne et de bouleau ceci peut poser problème en pratique courante. La réalisation d’un test de provocation aux allergènes de bouleau permettra de prouver la relation de cause à effet entre l’exposition allergénique au bouleau lors de la saison pollinique et les symptômes de rhino conjonctivite présentés par le sujet.
• Le risque encouru pour le sujet allergique au bouleau est d’induire une rhinite, une conjonctivite et/ou une crise d’asthme lors d’exposition au bouleau. Des réactions allergiques très sévères telles que le choc anaphylactique n’ont jamais été rapportées lors de tests de provocation aux allergènes de bouleau réalisés en chambre environnementale.
• En revanche, pour les sujets témoins non allergiques au bouleau, il n’existe pas de bénéfice direct.
• Pour vérifier l’absence de sensibilisation aux allergènes de bouleau qui pourrait être induite par une exposition, un test cutané aux allergènes de bouleau sera réalisé à la visite de fin d’étude.

• La chambre d’exposition ALYATEC est la première chambre d’exposition allergénique en France.
• Le modèle de provocation allergénique peut-être particulièrement utile dans l’évaluation de l’efficacité des différents traitements anti allergiques et anti-asthmatiques et conduire à un développement plus rapide des médicaments.
• On peut également y voir un intérêt médico-économique. En effet cela pourrait aider à améliorer l’efficacité de la désensibilisation au pollen de bouleau en ciblant de manière plus précise les sujets potentiellement répondants.

1. Rösner-Friese K, Kaul S, Vieths S, Pfaar O. Environmental exposure chambers in allergen immunotherapy trials: Current status and clinical validation needs. J Allergy Clin Immunol. mars 2015;135(3):636‑43.
2. Lueer K, Biller H, Casper A, Windt H, Mueller M, Badorrek P, et al. Safety, efficacy and repeatability of a novel house dust mite allergen challenge technique in the Fraunhofer allergen challenge chamber. Allergy. juin 2016;n/a-n/a.

Etude pronostic des cancers au cours des pneumopathie infiltrantes diffuses
Acronyme : K-PID

La survenue d’un cancer bronchique au cours d’une pneumopathie interstitielle diffuse chronique (PID) est un événement qui suscite un intérêt croissant comme en témoigne l’augmentation, chaque année, du nombre de publications. Il faut cependant souligner que les données rapportées sont représentées quasi-exclusivement par des séries rétrospectives dans des populations asiatiques.Il y a très peu de données provenant de population caucasienne.

L’intérêt croissant pour ce sujet a pour origine l’existence d’un surrisque de cancer bronchique au cours des PID avec un OR qui varie de 3.5 à 7.3. La fréquence des PID au cours des cancers bronchique varie selon les séries de 2,4 à 10,9 %. Nous avons réalisé une première étude observationnelle sur les sites de l’hôpital Tenon et du Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil.

Les patients présentant une PID ont été sélectionnés au sein d’une population de cancers pulmonaires diagnostiqués entre le 1er janvier 2012 et le 31 décembre 2013. Cette étude a permis de retrouver que 5.3% (48/907) des patients présentaient une PID. Certaines particularités de la présentation des cancers au cours des PID ont été rapportés et retrouvés dans notre série avec notamment un développement périphérique dans les zones de fibroses du processus néoplasique et une moins grande proportion d’adénocarcinome au bénéfice des carcinomes épidermoïdes. Surtout les cancers sur PID posent le problème de la faisabilité des standards thérapeutiques et leur pronostic est le plus souvent aggravé par la présence de la PID. Ainsi dans l’étude rétrospective de Miyazaki sur 2165 CBNPC tous stades confondus, la présence d’une PID est un facteur de mauvais pronostic indépendant avec un hazard-ratio à 0.59 (0.43-0.81, p=0.001).

L’objectif de notre étude est donc de comparer le pronostic des patients, pris en charge en pneumologie à l’hôpital Tenon et du Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil, présentant un cancer sur PID à une population contrôle de patients présentant un cancer sans PID.

1. Survie globale des patients présentant un cancer sur PID comparée à une population contrôle de cancers sans PID
2. Survie sans progression des patients présentant un cancer sur PID comparée à une population contrôle de cancers sans PID
3. Comparer l’application des standards thérapeutique dans une population de patients présentant un cancer sur PID à une population contrôle de cancers sans PID
4. Comparer les complications des traitements anticancéreux dans une population de patients présentant un cancer sur à une population contrôle de cancers sans PID

1. Survie des patients à partir du diagnostic de cancer bronchique
2. Progression du cancer selon les critères Recist
3. Traitement anticancéreux reçu comparativement au standard pour le TNM
4. Complication du traitement anticancéreux selon CTCAE
5. Décès par insuffisance respiratoire
6. Décès par cancer
7. Décès d'autre cause

• Confirmer la particularité des cancers sur PID
• Identifier d'éventuels facteurs pronostic
• Envisager une adaptation des standards thérapeutiques anticancéreux en cas de PID.
• Envisager des essais de phase 2 sur des traitements anticancéreux en fonction de nos résultats.

1. Le Jeune I, Gribbin J, West J, Smith C, Cullinan P, Hubbard R. The incidence of cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK. Respir Med. déc 2007;101(12):2534?40.
2. Harris JM, Johnston IDA, Rudd R, Taylor AJN, Cullinan P. Cryptogenic fibrosing alveolitis and lung cancer: the BTS study. Thorax. janv 2010;65(1):70?6.
3. Ozawa Y, Suda T, Naito T, Enomoto N, Hashimoto D, Fujisawa T, et al. Cumulative incidence of and predictive factors for lung cancer in IPF. Respirol Carlton Vic. juill 2009;14(5):723?8.
4. Tomassetti S, Gurioli C, Ryu JH, Decker PA, Ravaglia C, Tantalocco P, et al. The impact of lung cancer on survival of idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. janv 2015;147(1):157?64. Sato T, Teramukai S, Kondo H,
5. Watanabe A, Ebina M, Kishi K, et al. Impact and predictors of acute exacerbation of interstitial lung diseases after pulmonary resection for lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. mai 2014;147(5):1604?11.e3.

Comparaison de l’oxygénothérapie nasale à haut débit seule ou associée à la ventilation non invasive dans l’insuffisance respiratoire aiguë des patients immunodéprimés
Acronyme : FLORALI-Immunodéprimés

L'insuffisance respiratoire aiguë est le principal motif d'admission en réanimation des patients immunodéprimés. Dans cette population, l’intubation est nécessaire dans environ 50 % des cas et est associée à une très lourde mortalité, atteignant 70% des cas. Par conséquent, différentes stratégies d’oxygénation ont été mises en place afin d'éviter le recours à la ventilation invasive.

Il y a 15 ans, deux études randomisées ont suggéré que la ventilation non invasive (VNI) était associée à une diminution des taux d’intubation et de mortalité par rapport à l’oxygénothérapie administrée au masque chez les patients immunodéprimés. Or ces résultats ont été remis en cause par des études de cohorte et plus récemment par une étude randomisée.

L’oxygénothérapie à haut débit humidifiée et réchauffée administrée par une canule nasale (OHD) est une technique d’oxygénation récente dont la bonne tolérance et les bénéfices ont été récemment rapportés. Comparée à la VNI et à l’oxygénothérapie au masque, l’OHD était associée à une diminution de la mortalité chez les patients atteints d’insuffisance respiratoire hypoxémique, et à une réduction du taux d’intubation chez les plus hypoxémiques. Dans le sous-groupe des patients immunodéprimés inclus dans cette étude, les résultats étaient similaires.

Cependant, l’exclusion des patients avec une neutropénie ne permettait pas d’extrapoler ces résultats à l’ensemble des patients immunodéprimés. Dans une étude monocentrique pilote incluant des patients immunodéprimés, nous avons observé une diminution des taux d’intubation (55 vs. 35%) et de mortalité (40% vs. 20%) chez les patients traités par OHD seule comparé à ceux traités par VNI. Toutefois, une étude prospective multicentrique est nécessaire pour confirmer ces résultats.

• Le groupe contrôle : le traitement actuellement recommandé dans la prise en charge de l'insuffisance respiratoire chez les patients immunodéprimés est la VNI. Or une étude de cohorte récente a rapporté une meilleure survie chez les patients traités par VNI associée à l’OHD que chez ceux traités par VNI associée à l’oxygène (Mokart et collaborateurs Intensive Care Medicine 2015). Ainsi dans notre étude la VNI sera associée à l’OHD afin d’optimiser le bras contrôle.

• Le choix des 2 bras de randomisation : Selon certains auteurs, la VNI pourrait avoir des effets délétères dans l’insuffisance respiratoire aiguë en générant des pressions transpulmonaires élevées, alors que pour d’autres, elle améliorerait l’oxygénation en maintenant un recrutement alvéolaire important. Le seul paramètre de traitement différent entre nos 2 bras de randomisation est la VNI. Par conséquent, en comparant l’OHD seule à l’association VNI/OHD, les différences observées seront uniquement dues aux effets de la VNI qu’ils soient délétères ou bénéfiques.

• La conduite de l’étude : dans la plupart des études rapportant un bénéfice de la VNI dans l’insuffisance respiratoire aiguë, les patients étaient traités avec des doses élevées de VNI quotidienne (> 12 heures par jour), alors que dans la plupart des études négatives les patients ne recevaient qu’environ 8 heures de VNI quotidienne. Pour cette raison, l’utilisation de la VNI de manière continue jusqu’à amélioration clinique, puis pendant plus de 12 heures par jour est préconisée dans notre étude.

• Les centres participants : cette étude est la première étude européenne à comparer 2 techniques d’oxygénation chez les patients immunodéprimés. Ainsi, la validité externe des résultats de notre étude seront supérieurs à ceux d’une étude nationale.

1. Comparer les taux de mortalité à 28 jours des patients immunodéprimés admis en réanimation pour une insuffisance respiratoire aiguë traités par OHD seule ou associée à la VNI.
2. Les taux de mortalité en réanimation, hospitalière, à 90 jours et à 180 jours de la randomisation.
3. Les taux d’échec de la technique d’oxygénation (intubation en réanimation).
4. Les durées de séjour en réanimation et hospitalière.
5. La tolérance des techniques étudiées.
6. L’efficacité clinique et gazométrique des techniques étudiées.

1. Le décès survenant dans les 28 premiers jours après la randomisation.
2. Le décès pendant le séjour en réanimation, à l’hôpital, à 90 jours et à 180 jours de la randomisation.
3. L’intubation et la mise sous ventilation invasive en raison de l’échec de la technique d'oxygénation.
4. Les durées de séjour en réanimation et hospitalière exprimées en nombre de jours.
5. Le nombre de jours sans ventilation invasive à 28 jours et le nombre de jours sans support ventilatoire non invasif (VNI ou OHD) à 28 jours.
6. L’évaluation de la tolérance des techniques d’oxygénation par une échelle visuelle analogique.
7. L’évaluation clinique (pression artérielle, fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, SpO2) et par gazométrie artérielle de l’efficacité des techniques d’oxygénation.

Les techniques d’oxygénation étudiées, OHD ou VNI, ont montré :

• Une amélioration du confort des patients admis en réanimation pour une insuffisance respiratoire aiguë grâce à une diminution de la dyspnée ressentie et de la fréquence respiratoire,
• Une amélioration des conditions d’oxygénation avec la correction de l’hypoxémie,
• Une diminution du taux d’intubation, du recours à la ventilation invasive et de ses complications (pneumopathies liées aux soins), de la durée de séjour en réanimation ou hospitalière et de la mortalité.

Bénéfices collectifs

1. Hilbert G, Gruson D, Vargas F, Valentino R, Gbikpi-Benissan G, Dupon M, et al. Noninvasive ventilation in immunosuppressed patients with pulmonary infiltrates, fever, and acute respiratory failure. N Engl J Med. 2001 Feb 15;344(7):481-7.
2. Lemiale V, Mokart D, Resche-Rigon M, Pene F, Mayaux J, Faucher E, et al. Effect of Noninvasive Ventilation vs Oxygen Therapy on Mortality Among Immunocompromised Patients With Acute Respiratory Failure: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015 Oct 27;314(16):1711-9.
3. Frat JP, Thille AW, Mercat A, Girault C, Ragot S, Perbet S, et al. High-Flow Oxygen Through Nasal Cannula in Acute Hypoxemic Respiratory Failure. N Engl J Med. 2015;372(23):2185-96.
4. Frat JP, Ragot S, Girault C, Perbet S, Prat G, Boulain T, et al. Effect of non-invasive oxygenation strategies in immunocompromised patients with severe acute respiratory failure: a post-hoc analysis of a randomised trial. The Lancet Respiratory medicine. 2016;4: 646-652
5. Coudroy R, Jamet A, Petua P, Robert R, Frat JP, Thille AW. High-flow nasal cannula oxygen therapy versus noninvasive ventilation in immunocompromised patients with acute respiratory failure: an observational cohort study. Annals of intensive care. 2016;6: 45

La BPCO est actuellement la maladie respiratoire la plus fréquente. Longtemps considérée comme exclusivement due à une exposition tabagique, elle est également attribuable à des expositions environnementales et/ou professionnelles (aéro-contaminants, poussières organiques).

En 2011, la mise en place de l’étude BALISTIC nous a permis d’obtenir des premières informations sur un certain nombre de caractéristiques de la BPCO des producteurs laitiers (biomarqueurs de l’inflammation systémique, fonction vasculaire systémique, fonction ventilatoire, capacité à l’exercice, inflammation bronchique, etc.) et de comparer ces caractéristiques avec celles de la BPCO tabagique. Néanmoins, des paramètres restent à explorer pour améliorer notre compréhension de la BPCO liée à l’exposition à des poussières organiques, et notamment sur le risque cardio-vasculaire, comorbidité majeure de la BPCO tabagique.

En effet, les cardiopathies ischémiques et les maladies vasculaires périphériques sont très fréquentes chez les sujets souffrant de BPCO. Les maladies cardiovasculaires sont même la cause de mortalité la plus fréquente dans la BPCO, et l'altération de la fonction endothéliale joue probablement un rôle central dans l'augmentation du risque cardiovasculaire chez ces patients.

Avec les méthodes de Flow Mediated Dilation (FMD) et de dilation NO dépendante, il a été possible de montrer que la dilation de l’artère brachiale était plus faible chez les patients BPCO tabagiques que chez des sujets sains, tabagiques ou non.

Ce résultat s’accompagne d’un taux de médiateurs inflammatoires (IL6 et fibrinogène) plus élevé chez les BPCO tabagiques que chez les témoins tabagiques. Chez les patients atteints de BPCO, des  analyses ont notamment montré que le diamètre de base de l'artère brachiale, le niveau de CRPus, la numération leucocytaire, le taux de glucose dans le sang, et le pourcentage de la valeur prédite du VEMS étaient des prédicteurs indépendants de la vasodilatation médiée par l’ischémie.

Les études réalisées sur la dysfonction endothéliale ont pour l’instant exclusivement porté sur des BPCO tabagiques. On ignore pour l’instant si des relations existent également entre BPCO liée à une exposition professionnelle et dysfonction endothéliale.

L’immense majorité des études épidémiologiques, physiopathologiques et thérapeutiques portant sur la BPCO concerne les formes attribuées à une exposition tabagique. La reconnaissance des formes environnementales, et en particulier des formes liées à l’exposition à des poussières organiques, est plus récente. De plus, les connaissances épidémiologiques et physiopathologiques de ces BPCO environnementales sont encore très partielles, et il n’existe pas de recommandation spécifique pour leur prise en charge diagnostique et thérapeutique.

Dans l’étude BALISTIC, des patients « incidents » (diagnostic de BPCO a été porté à l’occasion d’une procédure de dépistage) ont été inclus. Ces patients, au nombre de 189, se répartissent entre BPCO liée à une exposition à des poussières organiques (n=101) et BPCO liée à une exposition tabagique (n=88). L’évaluation de l’évolutivité de ces patients 6 ans après le diagnostic est une opportunité unique pour répondre à des questions épidémiologiques et physiopathologiques, préalables à une prise en charge spécifique en termes diagnostique et thérapeutique.

• Analyser la relation entre l’étiologie de la BPCO (exposition à des poussières organiques vs. liée à une exposition tabagique) et la fonction endothéliale chez des patients porteurs d’une BPCO en mesurant la dilatation de l’artère brachiale.

• Vasodilatation médiée par l’ischémie (flow-mediated vasodilation)

Bien que les patients inclus dans BALISTIC aient une forme peu sévère de BPCO, nous avons montré récemment que même en l’absence de symptômes allégués par les patients, le fait d’avoir une BPCO a un impact négatif, notamment sur les capacités d’exercice (Soumagne et al., 2016). On ignore par contre si d’autres comorbidités, notamment cardiovasculaires, sont à même d’apparaître dans la BPCO non tabagique.

La BPCO est une maladie fréquente et coûteuse. Un diagnostic précoce et une prise en charge adaptée sont indispensables pour diminuer le poids humain et financier de cette maladie. Comme rappelé plus haut, les connaissances physiopathologiques, thérapeutiques et épidémiologiques portant sur la BPCO non-tabagique sont encore très peu nombreuses. Même si l’amélioration des conditions de travail a pu permettre de diminuer l’incidence de BPCO (Marescaux et al., 2016), plusieurs secteurs d’activités agricoles restent associés à une forte prévalence de BPCO (Guillien et al ., 2016).

La BPCO non tabagique secondaire à l’exposition à des poussières organiques reste donc un problème de santé publique. Le fait d’obtenir des données sur la physiopathologie ainsi que sur un certain nombre de caractéristiques de la BPCO secondaire à l’exposition à des poussières organiques est un préalable indispensable à la mise en place de procédures de prévention secondaire et de prise en charge thérapeutique.

1. Eickhoff P, Valipour A, Kiss D, Schreder M, Cekici L, Geyer K, et al. Determinants of Systemic Vascular Function in Patients with Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Dec 15;178(12):1211–8
2. Soumagne T, Laveneziana P, Veil-Picard M, Guillien A, Claudé F, Puyraveau M, Annesi-Maesano I, Roche N, Dalphin JC, Degano B. Asymptomatic subjects with airway obstruction have significant impairment at exercise. Thorax. 2016 Sep;71(9):804-11
3. Guillien A, Puyraveau M, Soumagne T, Guillot S, Rannou F, Marquette D, Berger P, Jouneau S, Monnet E, Mauny F, Laplante JJ, Dalphin JC, Degano B. Prevalence and risk factors for COPD in farmers: a cross-sectional controlled study. Eur Respir J 2016;47:95-103
4. Marescaux A, Degano B, Soumagne T, Thaon I, Laplante JJ, Dalphin JC. Impact of farm modernity on chronic obstructive pulmonary disease prevalence in dairy farmers. Occup Environ Med. 2016;73:127-33
5. Degano B, Bouhaddi M, Laplante JJ, Botebol M, Annesi-Maesano I, Marescaux A, Roux P, Thaon I, Wolf JP, Regnard J, Dalphin JC. COPD in dairy farmers: screening, characterization and constitution of a cohort. The BALISTIC study. Rev Mal Respir. 2012 Nov;29(9):1149-56.

Wii© in COPD Improvement Project
Acronyme : Wiii

• Evaluer l’efficacité et la tolérance d’un programme de réhabilitation respiratoire sur console Wii-Nintendo versus un programme de réhabilitation respiratoire classique sur bicyclette ergométrique à domicile ou dans le cadre d’un centre de réhabilitation (programme en ambulatoire uniquement)
• Evaluer les répercussions respiratoires, cardiaques, musculaires de chacun des deux programmes.
• Comparer les répercussion sur les patients des programmes via les questionnaires de qualité de vie (SGQR…)
• Comparer la préférence et l’assiduité des patients dans chacun des deux programmes

• score de dyspnée de Sadoul
• spirométrie
• VO2 max
• SGQR
• test à la marche de 6mn

1. Miyachi M, Yamamoto K, Ohkawara K, Tanaka S. METs in adults while playing active video games: a metabolic chamber study. Med Sci Sports Exerc. 2010;42(6):1149-1153.
2. Bailey BW, McInnis K. Energy Cost of Exergaming: A Comparison of the Energy Cost of 6 Forms of Exergaming. Arch Pediatr Adolesc Med [Internet]. 2011 mars 7 [cité 2011 mai 1];Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21383255
3. Graves LEF, Ridgers ND, Williams K, Stratton G, Atkinson G, Cable NT. The physiological cost and enjoyment of Wii Fit in adolescents, young adults, and older adults. J Phys Act Health. 2010;7(3):393-401.
4. Worley JR, Rogers SN, Kraemer RR. Metabolic responses to Wii FitTM video games at different game levels. J Strength Cond Res. 2011;25(3):689-693.
5. Guderian B, Borreson LA, Sletten LE, Cable K, Stecker TP, Probst MA, et al. The cardiovascular and metabolic responses to Wii Fit video game playing in middle- aged and older adults. J Sports Med Phys Fitness. 2010;50(4):436-442.
6. Lanningham-Foster L, Foster RC, McCrady SK, Jensen TB, Mitre N, Levine JA. Activitypromoting video games and increased energy expenditure. J. Pediatr. 2009;154(6):819-823.
7. Yamada M, Aoyama T, Nakamura M, Tanaka B, Nagai K, Tatematsu N, et al. The Reliability and Preliminary Validity of Game-Based Fall Risk Assessment in Community-Dwelling Older Adults. Geriatr Nurs [Internet]. 2011 [cité 2011 mai 1];Available from : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21501899
8. Williams MA, Soiza RL, Jenkinson AM, Stewart A. EXercising with Computers in Later Life (EXCELL) - pilot and feasibility study of the acceptability of the Nintendo® WiiFit in communitydwelling
   fallers. BMC Res Notes. 2010;3:238.
9. Nitz JC, Kuys S, Isles R, Fu S. Is the Wii Fit a new-generation tool for improving balance, health and well-being? A pilot study. Climacteric. 2010 oct;13(5):487-491.