Evaluation d’une stratégie thérapeutique comprenant de L’AMBISOME® nébulisé en traitement d’entretien dans l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (mucoviscidose exclue).

Acronyme : NEBULAMB

CHU de Poitiers

Aspergillose bronchopulmonaire allergique et nébulisation d’antifongique

Services des Maladies Infectieuses
CHU Poitiers
86021 POITIERS cedex

L’aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) touche 3 à 13% des patients atteints d’asthme. Son histoire naturelle comporte des exacerbations, pouvant menacer le pronostic vital et une évolution vers des troubles ventilatoires obstructifs fixés voire des lésions de fibrose pulmonaire irréversibles associées à des complications de type hypertension artérielle pulmonaire. Le pronostic de l’ABPA est directement associé au contrôle des exacerbations et l’objectif principal du traitement est de diminuer la fréquence et la durée des exacerbations.

Les recommandations sont peu précises concernant les posologies et les durées de traitement dans l’ABPA et reposent sur deux essais prospectifs de faible puissance. Le traitement actuellement utilisé associant itraconazole et corticothérapie comporte de nombreuses limites : effets secondaires, interactions médicamenteuses et risque potentiel d’évolution vers des formes de passage invasive de l’aspergillose. L’itraconazole au-delà d’une faible biodisponibilité expose tout comme les autres triazolés (voriconazole et posaconazole) à des risques fréquents et potentiellement sévères d’effets secondaires pouvant s’élever à 55%.

De plus, l’exposition répétée aux triazolés, expose à un risque croissant d’émergence de souches d’Aspergillus de sensibilité diminuée ou résistantes pouvant être à l’origine d’échecs thérapeutiques.

Dans ce contexte nous proposons d’évaluer le bénéfice potentiel sur le contrôle des exacerbations d’un traitement d’entretien succédant à un traitement d’attaque dans le cadre d’une étude randomisée prospective multicentrique.

Intérêts de la stratégie évaluée dans l’étude

L’intérêt de la nébulisation de l’Amphotéricine B liposomale (LAmB) est d’obtenir des concentrations in situ élevées, alors qu’il existe une distribution hétérogène des antifongiques administrés par voie systémique. Elle permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses et de diminuer les toxicités potentielles des antifongiques systémiques, en raison de l'absence de passage plasmatique. Enfin, cette stratégie permet de limiter l’émergence de souches résistantes aux azolés.

L’efficacité et la bonne tolérance de LAmB, y compris à long terme (absence de dépôts lipidiques prouvé sur suivi prolongé par biopsies), a été largement décrite chez les patients transplantés et neutropéniques, et fait l’objet de recommandations (ECIL) dans la prophylaxie des infections fongiques dans certaines populations d’hématologie.

Nouvelle stratégie de prise en charge thérapeutique de l’ABPA par un traitement nébulisé utilisant une molécule antifongique fongicide en traitement d’entretien.

Les résultats attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients traités pour ABPA, se traduisant par une diminution de la fréquence et de la durée des exacerbations, une optimisation du contrôle de la maladie asthmatique et une amélioration de la qualité de vie des patients.

Dans tous les cas, les résultats permettront de guider les praticiens dans la conduite des traitements de l’ABPA en définissant mieux la place des aérosols d’ambisome® sur des critères d’«evidence base medicine».

Un point important justifiant une telle étude est l’impact médico-économique de cette nouvelle stratégie thérapeutique, qui se traduit par une diminution du recours aux soins pour des symptômes respiratoires aigus. Différents travaux (D. Denning) montrent que le rapport coût/efficacité est en faveur d’un traitement antifongique d’entretien prolongé (voriconazole ou posaconazole pendant 6 à 12 mois), dans la prise en charge des ABPA en raison d’un meilleur contrôle de la maladie asthmatique se traduisant ainsi par une diminution importante des coûts d’hospitalisation. Cependant les traitements systémiques sus-cités utilisés de manière prolongée comportent encore un taux élevé d’effets indésirables et d’échecs thérapeutiques en raison de l’émergence de résistances. Par ailleurs, en France, dans une perspective de limitation du recours à l’itraconazole, le chiffrage du coût de revient d’une stratégie thérapeutique comportant des traitements antifongiques sur 6 mois est largement à l’avantage de l’amphotéricine B liposomale : amphotéricine B liposomale par voie nébulisée : 4080 € (actes infirmiers inclus), voriconazole : 15120 €, posaconazole : 23990 €.

Objectif principal :

Objectifs secondaires :

1. Evaluer la tolérance des aérosols de LAmB,
2. Comparer entre les deux stratégies le nombre d’exacerbations cliniques sévères par patient,
3. Comparer entre les deux stratégies l’incidence d’une aggravation de la symptomatologie clinique,
4. Comparer entre les deux stratégies le nombre de consultations et d’hospitalisations pour des symptômes respiratoires entre M₄ et M₂₈,
5. Comparer entre les deux stratégies la dose cumulée de corticoïdes systémiques et inhalés entre M₄ et M₂₈,
6. Evaluer la concordance entre l’évolution de la symptomatologie clinique et les variations du taux des IgE totales ainsi que l’évolution des paramètres radiologiques

Critère de jugement principal :

Le critère de jugement principal est la survenue d’une exacerbation clinique sévère dans les 24 mois suivant le traitement d’attaque, définie par l’apparition ou l’aggravation d’une dyspnée par rapport à l’état de base ayant justifié :

Seule la première exacerbation clinique survenant chez un patient sera considérée pour ce critère principal.

Critères de jugement secondaires :

Critères d’inclusion :

1. terrain atopique ou antécédents d’asthme dans les 2 ans,
2. antécédents d’IgE totales >417 KU/L (ou > 210 KU/L avec une aggravation évidente d’une ABPA connue), d’IgE spécifiques envers Aspergillus fumigatus positifs ou tests cutanés positifs en lecture immédiate.
3. associés à 2 autres des critères suivants : documentation d’anticorps précipitants ou d’IgG positifs envers Aspergillus fumigatus, d’infiltrats radiologiques liés à une ABPA (transitoires / persistants / dilatations bronchiques), éosinophilie sanguine > 500 éléments/mm³.

Critères d’exclusion :

• Patient atteint de mucoviscidose
• Patient présentant une contre-indication à l’itraconazole
• Intolérance aux β₂-mimétiques
• Antécédents d’hypersensibilité à l’amphotéricine B liposomale ou à tout autre constituant
• Patient traité par anticorps monoclonal anti-IgE depuis moins de quatre mois ou ayant présenté des complications liées à un précédent traitement par anticorps monoclonal anti-IgE
• Patient traité par aérosol d'Ambisome^® depuis moins d'un mois ou ayant présenté des complications liées à un précédent traitement par aérosol d'Ambisome^®
• Insuffisance rénale
• Insuffisance hépatique
• Anomalie significative de la numération-plaquettaire sanguine
• Utilisation concomitante d’un ou plusieurs traitements suivants : rifampicine, rifabutine, l'halofantrine, la mizolastine, le cisapride, la simvastatine, l'atorvastatine, le pimozide, le bépridil, le sertindole, Sultopride, terfenadine, astemizole, quinidine, carbamazepine, phenobarbital, ergotamine et dihydroergotamine, triazolam, sirolimus, ritonavir, efavirenz, phénitoïne, vardénafil (chez homme de plus de 75 ans).
• Dysfonction ventriculaire démontrée telle qu'une insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive
• Aspergillomes, aspergillose pulmonaire chronique, aspergillose pulmonaire invasive
• Infection respiratoire aggravant l’asthme ou l’ABPA
• Refus de participer à l’étude

Les pathologies broncho-pulmonaires liées à l’Aspergillus telles que l’ABPA ont été peu étudiées, notamment dans le suivi à moyen terme ou dans l’évaluation de leur progression (fréquence des exacerbations, réponse thérapeutique et durée de traitement dans l’ABPA) a fortiori de manière prospective et il reste de nombreuses incertitudes concernant les thérapeutiques ou stratégies les plus optimales.

Ainsi dans l’ABPA, une étude randomisée, contrôlée est nécessaire pour montrer le bénéfice potentiel dans le contrôle des exacerbations d’un traitement d’entretien succédant à un traitement d’attaque.

L’évaluation de cette nouvelle stratégie thérapeutique répond à l’opportunité de fédérer des moyens de recherche autour de cette pathologie, à la nécessité relevée par plusieurs auteurs de suivre l’évolution de cette maladie et de déterminer le schéma thérapeutique le plus optimal.

Par ailleurs, un autre point important justifiant un tel schéma d’étude est l’impact médico-économique de cette nouvelle stratégie thérapeutique, se traduisant par une diminution du recours aux soins (passage en service d’urgence, hospitalisation en pneumologie, en soins intensifs ou en réanimation) pour des symptômes respiratoires aigus.

Différents travaux ont en effet rapporté que les exacerbations demeurent un motif fréquent de consultation aux urgences, voire d’hospitalisation, ce qui traduit le plus souvent une prise en charge et un traitement de fond insuffisants.

Plus précisément, l’étude récente de D. Denning montre que le rapport coût/efficacité est en faveur d’un traitement antifongique d’entretien prolongée (voriconazole ou posaconazole pendant 6 à 12 mois), dans la prise en charge des ABPA en raison d’un meilleur contrôle de la maladie asthmatique se traduisant ainsi par une diminution importante des coûts d’hospitalisation, réduction de 50% à 90% (Chishimba 2012, Lai 2011). Cependant ces traitements utilisés de manière prolongée comporte encore un taux élevé d’effets indésirables et d’échecs thérapeutiques en raison de l’émergence de résistances.

De plus en France, dans une perspective de limitation du recours à l’itraconazole, le chiffrage du coût de revient d’une stratégie thérapeutique comportant des traitements antifongiques sur 6 mois est largement à l’avantage de l’Ambisome®: Ambisome®, 4080 € (actes infirmiers inclus), Vfend®, 15120 €, Noxafil® 23990 €.

ABPA, nébulisation, traitement antifongique

1. Agarwal R, Gupta D, Aggarwal AN, Behera D, Jindal SK Allergic bronchopulmonary aspergillosis: lessons from 126 patients attending a chest clinic in north India. Chest. 2006 Aug;130(2):442-8
2. Agarwal R, Singh N, Gupta D. Pulmonary hypertension as a presenting manifestation of allergic bronchopulmonary aspergillosis.Indian J Chest Dis Allied Sci. 2009 Jan-Mar;51(1):37-40.
3. Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta D, Jindal SK. Aspergillus hypersensitivity and allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with bronchial asthma: systematic review and meta-analysis.Int J Tuberc Lung Dis. 2009 Aug;13(8):936-44
4. Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta N, Gupta D. A rare cause of acute respiratory failure--allergic bronchopulmonary aspergillosis. Mycoses. 2011 Jul;54(4):e223-7. doi: 10.1111/j.1439-0507.2009.01830.x. Epub 2009 Dec 21.
5. Bains SN, Judson MA. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin Chest Med. 2012 Jun;33(2):265-81
6. Bandrés Gimeno R, Muñoz Martínez MJ. Prolonged therapeutic response to voriconazole in a case of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Arch Bronconeumol. 2007 Jan;43(1):49-51
7. Burgel PR, Baixench MT, Amsellem M, Audureau E, Chapron J, Kanaan R, Honoré I, Dupouy-Camet J, Dusser D, Klaassen CH, Meis JF, Hubert D, Paugam A. High prevalence of azole-resistant Aspergillus fumigatus in adults with cystic fibrosis exposed to itraconazole. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):869-74
8. Cadranel J, Philippe B, Hennequin C, Bergeron A, Bergot E, Bourdin A, Cottin V, Jeanfaivre T, Godet C, Pineau M, Germaud P. Voriconazole for chronic pulmonary aspergillosis: a prospective multicenter trial. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. Received: 28 March 2012 / Accepted: 21 June 2012
9. Camuset J, Nunes H, Dombret MC, Bergeron A, Henno P, Philippe B, Dauriat G, Mangiapan G, Rabbat A, Cadranel J. Treatment of chronic pulmonary aspergillosis by voriconazole in nonimmunocompromised patients. Chest. 2007 ;31 :1435-41
10. Casey P, Garrett J, Eaton T.Allergic bronchopulmonary aspergillosis in a lung transplant patient successfully treated with nebulized amphotericin. J Heart Lung Transplant. 2002 Nov;21(11):1237-41.
11. Chen, J C Surgical treatment for pulmonary aspergilloma: a 28 year experience. Thorax. 1997;52:9 810-813
12. Chishimba L, Niven RM, Cooley J, Denning DW. Voriconazole and posaconazole improve asthma severity in allergic bronchopulmonary aspergillosis and severe asthma with fungal sensitization. J Asthma. 2012 May;49(4):423-33. doi: 10.3109/02770903.2012.662568. Epub 2012 Mar 2.
13. Cornillet A, Camus C, Nimubona S, Gandemer V, Tattevin P, Belleguic C, Chevrier S, Meunier C, Lebert C, Aupée M, Caulet-Maugendre S, Faucheux M, Lelong B, Leray E, Guiguen C, Gangneux JP. Comparison of Epidemiological, Clinical, and Biological Features of Invasive Aspergillosis in Neutropenic and Nonneutropenic Patients: A 6-Year Survey. C I D 2006;43:577–584.
14. Denning DW, Riniotis K, Dobrashian R, Sambatakou H.. Chronic cavitary and fibrosing pulmonary and pleural aspergillosis: case series, proposed nomenclature change, and review. Clin Infect Dis. 2003 Oct 1;37 Suppl 3:S265-80
15. Diot P, Rivoire B, Le Pape A, Lemarie E, Dire D, Furet Y, Breteau M, Smaldone GC. Deposition of amphotericin B aerosols in pulmonary aspergillome. Eur Respir J. 1995 Aug;8(8):1263-8.

Évaluation de l’impact de la qualité du sommeil sur la fonction respiratoire et le sevrage de la ventilation mécanique Acronyme : Wean-Sleep

Drouot Xavier
CHU Poitiers

CHU de Poitiers

Recherche en soins courants en Neurophysiologie et Soins Intensifs

Gestion Hospitalière : CHU de Poitiers, Service de Réanimation Médicale et Service de Neurophysiologie Clinique
Encadrement/support scientifique INSERM CIC 1402 : Equipe Acute Lung lnjury and Ventilatory Support « AUVE »

Chez les patients intubés sous ventilation mécanique en réanimation, le temps consacré au sevrage du ventilateur représente près de la moitié du temps total de ventilation. Il a été montré qu'une durée de ventilation mécanique prolongée était associée à une mortalité excessive. La réduction de la durée de ventilation est un objectif majeur pour les réanimateurs. Il est fondamental d'identifier les causes d'échec de sevrage afin de limiter la durée du sevrage.

Le sevrage de la ventilation assistée nécessite la reprise d'une activité musculaire inspiratoire efficace, elle même dépendante d'une commande respiratoire cérébrale satisfaisante. Cette commande centrale est indispensable pour assurer une excitation optimale des neurones phréniques durant les premières minutes de respiration spontanée. Il a été montré qu'une atteinte de la commande inspiratoire centrale supraspinale compromet l'endurance des muscles inspiratoires.

De plus, il a été démontré que cette commande centrale est cruciale dans le maintien d'une réponse ventilatoire adaptée dans des expériences d'inspiration contre résistance chez le volontaire sain. Une défaillance de cette commande centrale (aussi dénommée «fatigue diaphragmatique centrale») est impliquée dans l'épuisement inspiratoire lors d'une tâche d'inspiration contre résistance.

La privation de sommeil est responsable d'altérations cognitivo-comportementales mais est également responsable d'une réduction des capacités d'endurance des muscles squelettiques.

Le sommeil est sévèrement altéré en unités de soins intensifs (USI). Chez beaucoup de patients, la quantité totale de sommeil est diminuée. La qualité est également anormale avec une fragmentation très importante, en partie due au bruit et à la luminosité des USI. Récemment, nous avons démontré que, plutôt que le scorage standard du sommeil, la mesure de la continuité du sommeil (estimée par le pourcentage du temps de sommeil passé dans des épisodes plus courts ou plus longs que 10 minutes) était un paramètre pertinent pour quantifier la qualité du sommeil des patients en USI (Drouot, sous presse).

Quelques études ont indiqué qu'une privation de sommeil altérait les capacités d'endurance inspiratoire chez des volontaires sains.

Certains experts suggèrent qu'une mauvaise qualité de sommeil pourrait être délétère sur le sevrage de la ventilation. Cependant, aucune étude à ce jour n'a évalué cette relation. Il a été clairement montré que le sevrage prolongé était associé à une mortalité significativement plus élevée en réanimation.

Si notre étude montre que la qualité du sommeil influence réellement la durée du sevrage des patients de réanimation, alors des mesures spécifiques devront être évaluées afin d'améliorer le pronostic de ces patients.

La mesure de la continuité du sommeil est tout à fait innovante dans l'exploration du sommeil : cette mesure postule que, chez le patient d'USI, 1 épisode de 24 minutes et 3 épisodes de 6 minutes seront plus restaurateurs que 3 épisodes de 8 minutes et un de 6 (temps de sommeil de 30 min et fragmentation équivalente dans les deux schémas).

Enfin, à l'heure actuelle, il n'existe pas d'étude polysomnographique longitudinale en USI médicale.

Objectif principal : Comparer la durée du sevrage des patients qui ont une mauvaise qualité de sommeil et de ceux qui ont une bonne qualité de sommeil.

Objectifs secondaires :

1. Rechercher une corrélation entre la qualité du sommeil et l'amélioration de la fonction respiratoire (Pl max-P01 ).
2. Rechercher une corrélation entre la qualité du sommeil et la survenue d'un syndrome confusionnel secondaire.
3. Comparer l'évolution de la qualité du sommeil entre le moment de l'échec du sevrage (polysomnographie à l'inclusion) et la réussite du sevrage (polysomnographie de contrôle).

Critère d'évaluation principal (en lien avec l'objectif principal) : Comparer la durée de sevrage (en jours) entre les patients qui ont une mauvaise qualité de sommeil et ceux qui ont une bonne qualité de sommeil , au cours d'une polysomnographie réalisée après l'échec d'un premier test de sevrage, c'est-à-dire chez des patients ayant un sevrage difficile.

Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) :

1. Corréler les paramètres de qualité du sommeil et l'amélioration de la fonction respiratoire : variation de la pression inspiratoire maximale et de la pression d'occlusion P01 avant et après la polysomnographie
2. Comparer l'incidence du delirium entre les patients qui ont une mauvaise qualité de sommeil et ceux qui ont une bonne qualité de sommeil
3. Comparer les paramètres de qualité du sommeil entre le moment de l'échec du sevrage (polysomnographie à l'inclusion) et la réussite du sevrage (polysomnographie de contrôle).

Principaux critères d'inclusion :

1. Durée de ventilation mécanique > 24h avant le premier test de sevrage
2. Patients ayant un sevrage difficile, défini par l'échec du premier test de sevrage (conférence de consensus international sur le sevrage)

Principaux critères de non inclusion :

1. Pathologies neuromusculaires périphériques ayant conduit à l'intubation (type myopathie ou myasthénie)
2. Pathologies du système nerveux central (tumeur, Parkinson, SEP, épilepsie, AVC .... ) ou pathologie psychiatrique connue.
3. Aggravation de l'état clinique avant la réalisation de la polysomnographie : survenue d'un état de choc nécessitant la mise sous vasopresseur, aggravation respiratoire avec Pa02/Fi02<1SO mm Hg, coma (Glasgow <8, d'origine non hypercapnique), nouvel événement neurologique central (AVC, hémorragie cérébrale, crise d'épilepsie)
4. Nécessité d'une sédation en continu avant la réalisation de la polysomnographie
5. Agitation empêchant la réalisation de la polysomnographie
6. Refus du patient

L'influence de la qualité du sommeil sur le sevrage n'a jamais étudiée. Notre étude serait donc la première à évaluer cette relation et pourrait conduire à une publication internationale de bon niveau. Si la qualité du sommeil influence effectivement la durée du sevrage alors nous envisagerons une étude multicentrique afin de déterminer si des mesures de protection du sommeil pourraient réduire la durée de ventilation mécanique en réanimation.

Ce projet sera également conduit en partenariat avec l'équipe de Franco Laghi (Loyola University, Chicago, IL, USA) : Une aide sera apportée à cette équipe pour l'analyse des PSG et l'expérience de cette équipe dans l'analyse de la fonction diaphragmatique sera importée en France. Des séjours de chercheurs français aux USA et de chercheur américains en France sont prévus à brève échéance.

Cette collaboration Poitiers Chicago est une opportunité majeure pour notre équipe.

Sommeil ; sevrage ventilation assistée ; unités soins intensifs ; polysomnographie