Aspergillose bronchopulmonaire allergique : évaluation d’un traitement d’entretien par Ambisome® nébulisé
État des connaissances
L’aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) touche 3 à 13 % des patients atteints d’asthme. Son histoire naturelle comporte des exacerbations, pouvant menacer le pronostic vital et une évolution vers des troubles ventilatoires obstructifs fixés, voire des lésions de fibrose pulmonaire irréversibles. Le pronostic de l’ABPA est directement associé au contrôle des exacerbations et l’objectif principal du traitement est de diminuer la fréquence et la durée des exacerbations.
France asthme sévère (FASE) : étude observationnelle transversale descriptive des patients atteints d’asthme sévère suivis dans les centres hospitaliers généraux
Introduction
L’asthme sévère concernerait plus de 250 000 personnes en France. Il n’existe que peu de données concernant ces patients dont la prise en charge est parfois difficile. L’objectif de cette étude est de réaliser une étude descriptive des patients asthmatiques sévères pris en charge dans les CHG de France.
Méthodes
Il s’agit d’une étude non interventionnelle et transversale réalisée auprès des pneumologues des CHG et portant sur des patients asthmatiques sévères selon les critères ATS/ERS et âgés de plus de 18 ans.
Résultats
Parmi les 1502 patients inclus, 1465 sont analysables. La moyenne d’âge est de 54 ans (± 16), 27 % des patients ont plus de 65 ans et 63 % sont des femmes.
Marqueurs du risque cardiovasculaire dans la BPCO : la contribution respective du tabagisme et de l’exposition aux poussières organiques
Introduction
L’association entre le tabagisme et le risque cardio-vasculaire (RCV) chez les patients atteints de bronchopneumopathie obstructive chronique (BPCO) n’est pas clairement établie. En effet, la plupart des études évaluant le RCV chez ces patients se basent sur des comparaisons entre des patients présentant une BPCO tabagique et des témoins tabagiques. Il est donc difficile de déterminer si le tabagisme est un facteur de RCV indépendant chez les patients présentant une BPCO. Par ailleurs, le RCV chez les patients atteints de BPCO non-tabagisme reste à définir. Objectif : estimer la rigidité artérielle (un facteur prédictif indépendant de la mortalité cardiovasculaire) par la mesure de la vitesse d’onde de pouls (VOP) et évaluer ses déterminants chez des patients présentant une BPCO légère à modérée secondaire à une exposition aux poussières organiques, au tabagisme ou aux deux et indemne de maladie cardiovasculaire apparente.
Projet NEBULAMB
Titre
Evaluation d’une stratégie thérapeutique comprenant de L’AMBISOME® nébulisé en traitement d’entretien dans l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (mucoviscidose exclue).
Acronyme : NEBULAMB
Nom et prénom de l’investigateur-coordinateur
Services des Maladies Infectieuses
CHU Poitiers
86021 POITIERS cedex
Promoteur
Domaine de Recherche
Structure responsable de la gestion de projet
CHU Poitiers
86021 POITIERS cedex
Rationnel
L’aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) touche 3 à 13% des patients atteints d’asthme. Son histoire naturelle comporte des exacerbations, pouvant menacer le pronostic vital et une évolution vers des troubles ventilatoires obstructifs fixés voire des lésions de fibrose pulmonaire irréversibles associées à des complications de type hypertension artérielle pulmonaire. Le pronostic de l’ABPA est directement associé au contrôle des exacerbations et l’objectif principal du traitement est de diminuer la fréquence et la durée des exacerbations.
Les recommandations sont peu précises concernant les posologies et les durées de traitement dans l’ABPA et reposent sur deux essais prospectifs de faible puissance. Le traitement actuellement utilisé associant itraconazole et corticothérapie comporte de nombreuses limites : effets secondaires, interactions médicamenteuses et risque potentiel d’évolution vers des formes de passage invasive de l’aspergillose. L’itraconazole au-delà d’une faible biodisponibilité expose tout comme les autres triazolés (voriconazole et posaconazole) à des risques fréquents et potentiellement sévères d’effets secondaires pouvant s’élever à 55%.
De plus, l’exposition répétée aux triazolés, expose à un risque croissant d’émergence de souches d’Aspergillus de sensibilité diminuée ou résistantes pouvant être à l’origine d’échecs thérapeutiques.
Dans ce contexte nous proposons d’évaluer le bénéfice potentiel sur le contrôle des exacerbations d’un traitement d’entretien succédant à un traitement d’attaque dans le cadre d’une étude randomisée prospective multicentrique.
Intérêts de la stratégie évaluée dans l’étude
L’intérêt de la nébulisation de l’Amphotéricine B liposomale (LAmB) est d’obtenir des concentrations in situ élevées, alors qu’il existe une distribution hétérogène des antifongiques administrés par voie systémique. Elle permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses et de diminuer les toxicités potentielles des antifongiques systémiques, en raison de l'absence de passage plasmatique. Enfin, cette stratégie permet de limiter l’émergence de souches résistantes aux azolés.
L’efficacité et la bonne tolérance de LAmB, y compris à long terme (absence de dépôts lipidiques prouvé sur suivi prolongé par biopsies), a été largement décrite chez les patients transplantés et neutropéniques, et fait l’objet de recommandations (ECIL) dans la prophylaxie des infections fongiques dans certaines populations d’hématologie.Originalité et Caractère Innovant
Nouvelle stratégie de prise en charge thérapeutique de l’ABPA par un traitement nébulisé utilisant une molécule antifongique fongicide en traitement d’entretien.
Les résultats attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients traités pour ABPA, se traduisant par une diminution de la fréquence et de la durée des exacerbations, une optimisation du contrôle de la maladie asthmatique et une amélioration de la qualité de vie des patients.
Dans tous les cas, les résultats permettront de guider les praticiens dans la conduite des traitements de l’ABPA en définissant mieux la place des aérosols d’ambisome® sur des critères d’«evidence base medicine».
Un point important justifiant une telle étude est l’impact médico-économique de cette nouvelle stratégie thérapeutique, qui se traduit par une diminution du recours aux soins pour des symptômes respiratoires aigus. Différents travaux (D. Denning) montrent que le rapport coût/efficacité est en faveur d’un traitement antifongique d’entretien prolongé (voriconazole ou posaconazole pendant 6 à 12 mois), dans la prise en charge des ABPA en raison d’un meilleur contrôle de la maladie asthmatique se traduisant ainsi par une diminution importante des coûts d’hospitalisation. Cependant les traitements systémiques sus-cités utilisés de manière prolongée comportent encore un taux élevé d’effets indésirables et d’échecs thérapeutiques en raison de l’émergence de résistances. Par ailleurs, en France, dans une perspective de limitation du recours à l’itraconazole, le chiffrage du coût de revient d’une stratégie thérapeutique comportant des traitements antifongiques sur 6 mois est largement à l’avantage de l’amphotéricine B liposomale : amphotéricine B liposomale par voie nébulisée : 4080 € (actes infirmiers inclus), voriconazole : 15120 €, posaconazole : 23990 €.
Objet de la Recherche
Objectif principal :
Objectifs secondaires :
-
Evaluer la tolérance des aérosols de LAmB,
-
Comparer entre les deux stratégies le nombre d’exacerbations cliniques sévères par patient,
- Comparer entre les deux stratégies l’incidence d’une aggravation de la symptomatologie clinique,
- Comparer entre les deux stratégies le nombre de consultations et d’hospitalisations pour des symptômes respiratoires entre M4 et M28,
- Comparer entre les deux stratégies la dose cumulée de corticoïdes systémiques et inhalés entre M4 et M28,
- Evaluer la concordance entre l’évolution de la symptomatologie clinique et les variations du taux des IgE totales ainsi que l’évolution des paramètres radiologiques
Critère de jugement principal :
Le critère de jugement principal est la survenue d’une exacerbation clinique sévère dans les 24 mois suivant le traitement d’attaque, définie par l’apparition ou l’aggravation d’une dyspnée par rapport à l’état de base ayant justifié :
Seule la première exacerbation clinique survenant chez un patient sera considérée pour ce critère principal.
Critères de jugement secondaires :
Population d'étude
Critères d’inclusion :
- terrain atopique ou antécédents d’asthme dans les 2 ans,
- antécédents d’IgE totales >417 KU/L (ou > 210 KU/L avec une aggravation évidente d’une ABPA connue), d’IgE spécifiques envers Aspergillus fumigatus positifs ou tests cutanés positifs en lecture immédiate.
- associés à 2 autres des critères suivants : documentation d’anticorps précipitants ou d’IgG positifs envers Aspergillus fumigatus, d’infiltrats radiologiques liés à une ABPA (transitoires / persistants / dilatations bronchiques), éosinophilie sanguine > 500 éléments/mm3.
Critères d’exclusion :
- Patient atteint de mucoviscidose
- Patient présentant une contre-indication à l’itraconazole
- Intolérance aux β2-mimétiques
- Antécédents d’hypersensibilité à l’amphotéricine B liposomale ou à tout autre constituant
- Patient traité par anticorps monoclonal anti-IgE depuis moins de quatre mois ou ayant présenté des complications liées à un précédent traitement par anticorps monoclonal anti-IgE
- Patient traité par aérosol d'Ambisome® depuis moins d'un mois ou ayant présenté des complications liées à un précédent traitement par aérosol d'Ambisome®
- Insuffisance rénale
- Insuffisance hépatique
- Anomalie significative de la numération-plaquettaire sanguine
- Utilisation concomitante d’un ou plusieurs traitements suivants : rifampicine, rifabutine, l'halofantrine, la mizolastine, le cisapride, la simvastatine, l'atorvastatine, le pimozide, le bépridil, le sertindole, Sultopride, terfenadine, astemizole, quinidine, carbamazepine, phenobarbital, ergotamine et dihydroergotamine, triazolam, sirolimus, ritonavir, efavirenz, phénitoïne, vardénafil (chez homme de plus de 75 ans).
- Dysfonction ventriculaire démontrée telle qu'une insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive
- Aspergillomes, aspergillose pulmonaire chronique, aspergillose pulmonaire invasive
- Infection respiratoire aggravant l’asthme ou l’ABPA
- Refus de participer à l’étude
Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique
Les pathologies broncho-pulmonaires liées à l’Aspergillus telles que l’ABPA ont été peu étudiées, notamment dans le suivi à moyen terme ou dans l’évaluation de leur progression (fréquence des exacerbations, réponse thérapeutique et durée de traitement dans l’ABPA) a fortiori de manière prospective et il reste de nombreuses incertitudes concernant les thérapeutiques ou stratégies les plus optimales.
Ainsi dans l’ABPA, une étude randomisée, contrôlée est nécessaire pour montrer le bénéfice potentiel dans le contrôle des exacerbations d’un traitement d’entretien succédant à un traitement d’attaque.L’évaluation de cette nouvelle stratégie thérapeutique répond à l’opportunité de fédérer des moyens de recherche autour de cette pathologie, à la nécessité relevée par plusieurs auteurs de suivre l’évolution de cette maladie et de déterminer le schéma thérapeutique le plus optimal.
Par ailleurs, un autre point important justifiant un tel schéma d’étude est l’impact médico-économique de cette nouvelle stratégie thérapeutique, se traduisant par une diminution du recours aux soins (passage en service d’urgence, hospitalisation en pneumologie, en soins intensifs ou en réanimation) pour des symptômes respiratoires aigus.Différents travaux ont en effet rapporté que les exacerbations demeurent un motif fréquent de consultation aux urgences, voire d’hospitalisation, ce qui traduit le plus souvent une prise en charge et un traitement de fond insuffisants.
Plus précisément, l’étude récente de D. Denning montre que le rapport coût/efficacité est en faveur d’un traitement antifongique d’entretien prolongée (voriconazole ou posaconazole pendant 6 à 12 mois), dans la prise en charge des ABPA en raison d’un meilleur contrôle de la maladie asthmatique se traduisant ainsi par une diminution importante des coûts d’hospitalisation, réduction de 50% à 90% (Chishimba 2012, Lai 2011). Cependant ces traitements utilisés de manière prolongée comporte encore un taux élevé d’effets indésirables et d’échecs thérapeutiques en raison de l’émergence de résistances.
De plus en France, dans une perspective de limitation du recours à l’itraconazole, le chiffrage du coût de revient d’une stratégie thérapeutique comportant des traitements antifongiques sur 6 mois est largement à l’avantage de l’Ambisome®: Ambisome®, 4080 € (actes infirmiers inclus), Vfend®, 15120 €, Noxafil® 23990 €.
Mots Clés
Bibliographie
- Agarwal R, Gupta D, Aggarwal AN, Behera D, Jindal SK Allergic bronchopulmonary aspergillosis: lessons from 126 patients attending a chest clinic in north India. Chest. 2006 Aug;130(2):442-8
- Agarwal R, Singh N, Gupta D. Pulmonary hypertension as a presenting manifestation of allergic bronchopulmonary aspergillosis.Indian J Chest Dis Allied Sci. 2009 Jan-Mar;51(1):37-40.
- Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta D, Jindal SK. Aspergillus hypersensitivity and allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with bronchial asthma: systematic review and meta-analysis.Int J Tuberc Lung Dis. 2009 Aug;13(8):936-44
- Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta N, Gupta D. A rare cause of acute respiratory failure--allergic bronchopulmonary aspergillosis. Mycoses. 2011 Jul;54(4):e223-7. doi: 10.1111/j.1439-0507.2009.01830.x. Epub 2009 Dec 21.
- Bains SN, Judson MA. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin Chest Med. 2012 Jun;33(2):265-81
- Bandrés Gimeno R, Muñoz Martínez MJ. Prolonged therapeutic response to voriconazole in a case of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Arch Bronconeumol. 2007 Jan;43(1):49-51
- Burgel PR, Baixench MT, Amsellem M, Audureau E, Chapron J, Kanaan R, Honoré I, Dupouy-Camet J, Dusser D, Klaassen CH, Meis JF, Hubert D, Paugam A. High prevalence of azole-resistant Aspergillus fumigatus in adults with cystic fibrosis exposed to itraconazole. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):869-74
- Cadranel J, Philippe B, Hennequin C, Bergeron A, Bergot E, Bourdin A, Cottin V, Jeanfaivre T, Godet C, Pineau M, Germaud P. Voriconazole for chronic pulmonary aspergillosis: a prospective multicenter trial. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. Received: 28 March 2012 / Accepted: 21 June 2012
- Camuset J, Nunes H, Dombret MC, Bergeron A, Henno P, Philippe B, Dauriat G, Mangiapan G, Rabbat A, Cadranel J. Treatment of chronic pulmonary aspergillosis by voriconazole in nonimmunocompromised patients. Chest. 2007 ;31 :1435-41
- Casey P, Garrett J, Eaton T.Allergic bronchopulmonary aspergillosis in a lung transplant patient successfully treated with nebulized amphotericin. J Heart Lung Transplant. 2002 Nov;21(11):1237-41.
- Chen, J C Surgical treatment for pulmonary aspergilloma: a 28 year experience. Thorax. 1997;52:9 810-813
- Chishimba L, Niven RM, Cooley J, Denning DW. Voriconazole and posaconazole improve asthma severity in allergic bronchopulmonary aspergillosis and severe asthma with fungal sensitization. J Asthma. 2012 May;49(4):423-33. doi: 10.3109/02770903.2012.662568. Epub 2012 Mar 2.
- Cornillet A, Camus C, Nimubona S, Gandemer V, Tattevin P, Belleguic C, Chevrier S, Meunier C, Lebert C, Aupée M, Caulet-Maugendre S, Faucheux M, Lelong B, Leray E, Guiguen C, Gangneux JP. Comparison of Epidemiological, Clinical, and Biological Features of Invasive Aspergillosis in Neutropenic and Nonneutropenic Patients: A 6-Year Survey. C I D 2006;43:577–584.
- Denning DW, Riniotis K, Dobrashian R, Sambatakou H.. Chronic cavitary and fibrosing pulmonary and pleural aspergillosis: case series, proposed nomenclature change, and review. Clin Infect Dis. 2003 Oct 1;37 Suppl 3:S265-80
- Diot P, Rivoire B, Le Pape A, Lemarie E, Dire D, Furet Y, Breteau M, Smaldone GC. Deposition of amphotericin B aerosols in pulmonary aspergillome. Eur Respir J. 1995 Aug;8(8):1263-8.
Projet S.AGES
Titre
Etude S.AGES. Recueil et suivi de nouveaux cas de syndromes d’apnées obstructives au cours du sommeil (SAOS), chez des sujets âgés de plus de 70 ans, diagnostiqués dans les structures de pneumologie et de gériatrie.
Acronyme : S.AGES
Nom et prénom de l’investigateur-coordinateur
Jean-Michel CHAVAILLON,
investigateur-coordinateurVice- Président du Collège des Pneumologues des Hôpitaux généraux (CPHG),
La Maison du Poumon, 66 boulevard Saint Michel, 75006 Paris
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Promoteur
Institut de Recherche en Santé Respiratoire des Pays de Loire
9 rue du Landreau BP 77132 49071 Beaucouzé CedexPrésident : Pr Jean Louis RACINEUX
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Domaine de Recherche
Structure responsable de la gestion de projet
(IRSR-CPL), et Collège des Pneumologues des Hôpitaux généraux (CPHG)
Rationnel
Les objectifs secondaires :
- Décrire la prise en charge diagnostique et thérapeutique de ces patients .
- Estimer la mortalité après 1,3 4 5 ... ans, comparativement à des patients de moins de 70 ans, selon les données de la littérature
- Examiner la conformité et la tolérance des traitements.
- Etudier l’évolution des comorbidités, des incidents et des accidents évolutifs (maladies respiratoires, maladies cardio-vasculaires, chutes, troubles cognitifs ...).
Population de l'étude : sont inclus dans l'étude tous les patients adultes (> ou = 70 ans) souffrant de SAOS diagnostiqués par polysomnographie ou polygraphie ventilatoire , suivis par un pneumologue ou un gériatre , après avoir été informés des objectifs de l'étude , et ayant donné leur consentement écrit.
Conception de l'étude : S.AGES comprend plusieurs périodes : la constitution progressive de la cohorte et la collecte de données à l'inclusion (information initiale et visite 1), puis la collecte d'informations à chaque visite ultérieure.
Pour chaque patient un e-crf sera rempli de façon exhaustive en ligne via le site dédié (IRSR, Institut de Recherche en Santé Respiratoire des Pays de la Loire).
Originalité et Caractère Innovant
Le sous diagnostic est important chez les sujets âgés. Il y a de plus une méconnaissance des particularités gériatriques de la maladie, et des préjugés en matière de diagnostic et de traitement, on parle ainsi parfois d' « inutilité » !
Objet de la Recherche
Objectifs secondaires :
- Décrire la prise en charge diagnostique et thérapeutique de ces patients.
- Estimer la mortalité à 1,3 4, 5 …ans des patients, les comparer avec les patients d'âge inférieur à 70 ans, selon les données de la littérature (une publication de Lavie 2009 montre que les patients de plus de 65 ans avec un syndrome d’apnées du sommeil modéré ont une mortalité inférieure à celle de sujets de plus de 65 ans sans SAOS), et en chercher les facteurs de risque.
- Etudier l’observance et la tolérance des traitements,
- Etudier l’évolution des comorbidités, la survenue d’incidents et accidents évolutifs (pathologies respiratoires, cardio-vasculaires, chutes, troubles cognitifs…),
S.AGES comprend plusieurs périodes: la constitution progressive de la cohorte et le recueil des données à l’inclusion (informations initiales et visite N°1), puis le recueil des informations lors de chaque visite ultérieure.
Les médecins investigateurs recenseront tous les patients répondant aux critères d’inclusion de l’étude et rempliront pour chaque patient les fiches en ligne via le site dédié. Tous les items devront être impérativement renseignés par les investigateurs qui s’engagent à un recueil exhaustif des données pour chaque patient inclus.Données recueillies à l’inclusion :
La fiche d’identification et de recueil d’informations initiales permet de faciliter le suivi du statut vital du patient. Les données recueillies sont le nom (y compris le nom de jeune fille pour les femmes mariées), le prénom, la date de naissance du patient, le nom et le code postal de sa commune de naissance, son adresse et son numéro de téléphone, …Les données à recueillir à l’inclusion sur les fiches questionnaires « visite N°1 » portent sur le patient, son statut clinique, ses comorbidités…, le SAOS, et la stratégie thérapeutique de 1ère intention.Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) : Saisie des données de suivi. Elle se fait sur les fiches de « Visite N°2 » et suivantes.
Population d'étude
- Seront inclus dans l’étude tous les patients adultes d’âge supérieur à 70 ans,
- ayant une polygraphie ventilatoire ou une polysomnographie,
- pour recherche de troubles respiratoires au cours du sommeil,
- suivis par un pneumologue, ou un gériatre,
- ayant été informés (par la remise d’une fiche d’information) des objectifs de l’étude,
- et ayant donné leur accord par écrit.
Principaux critères d’exclusion : Sujets incapables de donner leur consentement (troubles des fonctions supérieures, tutelle ou curatelle…)
Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique
Cette étude va permettre :
- la constitution d'une importante cohorte prospective,
- une analyse des données démographiques, morphologiques, et symptomatiques (somnolence diurne excessive,
- évaluation gériatrique minimale, échelles de fatigue, de dépression, dépendance…), des comorbidités (cardiovasculaires, métaboliques, neurocognitives…), des modalités et des données diagnostiques, des prises en charge thérapeutiques.
- Un suivi progressif et régulier de la cohorte : observance et tolérance des traitements, évolution des comorbidités, survenue d’incidents et accidents évolutifs (pathologies respiratoires, cardio-vasculaires, chutes, troubles cognitifs…), mortalité.
Mots Clés
Bibliographie
- Ancoli-Israel S, Kripke DF, Klauber MR, Mason WJ, Fell R, Kaplan O. Sleep disordered breathing in community-dwelling elderly. Sleep 1991;14:486-95.
- Babak Mokhlesi, Sushmita Pamidi,H. Klar Yaggi. Sleep Disordered Breathing and Subjective Sleepiness in the Elderly: A Deadly Combination? Commentary on Gooneratne et al. Sleep disordered breathing with excessive daytime sleepiness is a risk factor for mortality in older adults. Sleep 2011; 34:435-442.
- Krieger J, Sforza E, Boudewijns A, Zamagni M, Petiau C. Respiratory effort during obstructive sleep apnea. Role of age and sleep state. Chest 1997; 112: 875-84.
- Launois SH, Pepin JL, Levy P. Sleep apnea in the elderly: a specific entity? Sleep Med Review 2007; 11:87-97.
- Sforza E, Roche R, Thomas-Anterion C, Kerleroux J, Beauchet O, Celle S, Maudoux D, Pichot V, Laurent B, Barthélémy JC. Cognitive Function and Sleep Related Breathing Disorders in a Healthy Elderly Population: the Synapse Study. Sleep 2010 ; 33(4): 515-21
Protocole étude S.AGES : étude de cohorte du syndrome d’apnées obstructives au cours du sommeil (SAOS) des sujets âgés de plus de 70 ans, diagnostiqués dans les structures de pneumologie et de gériatrie
Objectif principal
Décrire la population des patients atteints de SAOS âgés de 70 ans et plus, en France.
Objectifs secondaires
- Décrire la prise en charge diagnostique et thérapeutique de ces patients.
- Estimer la mortalité à 1,3 4, 5 ans des patients, les comparer avec les patients d’âge inférieur à 70 ans, selon les données de la littérature.
- Étudier l’observance et la tolérance des traitements.
- Étudier l’évolution des comorbidités, la survenue d’incidents et accidents évolutifs (pathologies respiratoires, cardiovasculaires, chutes, troubles cognitifs…).