Evaluation d’une stratégie thérapeutique comprenant de L’AMBISOME® nébulisé en traitement d’entretien dans l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (mucoviscidose exclue).

Acronyme : NEBULAMB

CHU de Poitiers

Aspergillose bronchopulmonaire allergique et nébulisation d’antifongique

Services des Maladies Infectieuses
CHU Poitiers
86021 POITIERS cedex

L’aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) touche 3 à 13% des patients atteints d’asthme. Son histoire naturelle comporte des exacerbations, pouvant menacer le pronostic vital et une évolution vers des troubles ventilatoires obstructifs fixés voire des lésions de fibrose pulmonaire irréversibles associées à des complications de type hypertension artérielle pulmonaire. Le pronostic de l’ABPA est directement associé au contrôle des exacerbations et l’objectif principal du traitement est de diminuer la fréquence et la durée des exacerbations.

Les recommandations sont peu précises concernant les posologies et les durées de traitement dans l’ABPA et reposent sur deux essais prospectifs de faible puissance. Le traitement actuellement utilisé associant itraconazole et corticothérapie comporte de nombreuses limites : effets secondaires, interactions médicamenteuses et risque potentiel d’évolution vers des formes de passage invasive de l’aspergillose. L’itraconazole au-delà d’une faible biodisponibilité expose tout comme les autres triazolés (voriconazole et posaconazole) à des risques fréquents et potentiellement sévères d’effets secondaires pouvant s’élever à 55%.

De plus, l’exposition répétée aux triazolés, expose à un risque croissant d’émergence de souches d’Aspergillus de sensibilité diminuée ou résistantes pouvant être à l’origine d’échecs thérapeutiques.

Dans ce contexte nous proposons d’évaluer le bénéfice potentiel sur le contrôle des exacerbations d’un traitement d’entretien succédant à un traitement d’attaque dans le cadre d’une étude randomisée prospective multicentrique.

Intérêts de la stratégie évaluée dans l’étude

L’intérêt de la nébulisation de l’Amphotéricine B liposomale (LAmB) est d’obtenir des concentrations in situ élevées, alors qu’il existe une distribution hétérogène des antifongiques administrés par voie systémique. Elle permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses et de diminuer les toxicités potentielles des antifongiques systémiques, en raison de l'absence de passage plasmatique. Enfin, cette stratégie permet de limiter l’émergence de souches résistantes aux azolés.

L’efficacité et la bonne tolérance de LAmB, y compris à long terme (absence de dépôts lipidiques prouvé sur suivi prolongé par biopsies), a été largement décrite chez les patients transplantés et neutropéniques, et fait l’objet de recommandations (ECIL) dans la prophylaxie des infections fongiques dans certaines populations d’hématologie.

Nouvelle stratégie de prise en charge thérapeutique de l’ABPA par un traitement nébulisé utilisant une molécule antifongique fongicide en traitement d’entretien.

Les résultats attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients traités pour ABPA, se traduisant par une diminution de la fréquence et de la durée des exacerbations, une optimisation du contrôle de la maladie asthmatique et une amélioration de la qualité de vie des patients.

Dans tous les cas, les résultats permettront de guider les praticiens dans la conduite des traitements de l’ABPA en définissant mieux la place des aérosols d’ambisome® sur des critères d’«evidence base medicine».

Un point important justifiant une telle étude est l’impact médico-économique de cette nouvelle stratégie thérapeutique, qui se traduit par une diminution du recours aux soins pour des symptômes respiratoires aigus. Différents travaux (D. Denning) montrent que le rapport coût/efficacité est en faveur d’un traitement antifongique d’entretien prolongé (voriconazole ou posaconazole pendant 6 à 12 mois), dans la prise en charge des ABPA en raison d’un meilleur contrôle de la maladie asthmatique se traduisant ainsi par une diminution importante des coûts d’hospitalisation. Cependant les traitements systémiques sus-cités utilisés de manière prolongée comportent encore un taux élevé d’effets indésirables et d’échecs thérapeutiques en raison de l’émergence de résistances. Par ailleurs, en France, dans une perspective de limitation du recours à l’itraconazole, le chiffrage du coût de revient d’une stratégie thérapeutique comportant des traitements antifongiques sur 6 mois est largement à l’avantage de l’amphotéricine B liposomale : amphotéricine B liposomale par voie nébulisée : 4080 € (actes infirmiers inclus), voriconazole : 15120 €, posaconazole : 23990 €.

Objectif principal :

Objectifs secondaires :

1. Evaluer la tolérance des aérosols de LAmB,
2. Comparer entre les deux stratégies le nombre d’exacerbations cliniques sévères par patient,
3. Comparer entre les deux stratégies l’incidence d’une aggravation de la symptomatologie clinique,
4. Comparer entre les deux stratégies le nombre de consultations et d’hospitalisations pour des symptômes respiratoires entre M₄ et M₂₈,
5. Comparer entre les deux stratégies la dose cumulée de corticoïdes systémiques et inhalés entre M₄ et M₂₈,
6. Evaluer la concordance entre l’évolution de la symptomatologie clinique et les variations du taux des IgE totales ainsi que l’évolution des paramètres radiologiques

Critère de jugement principal :

Le critère de jugement principal est la survenue d’une exacerbation clinique sévère dans les 24 mois suivant le traitement d’attaque, définie par l’apparition ou l’aggravation d’une dyspnée par rapport à l’état de base ayant justifié :

Seule la première exacerbation clinique survenant chez un patient sera considérée pour ce critère principal.

Critères de jugement secondaires :

Critères d’inclusion :

1. terrain atopique ou antécédents d’asthme dans les 2 ans,
2. antécédents d’IgE totales >417 KU/L (ou > 210 KU/L avec une aggravation évidente d’une ABPA connue), d’IgE spécifiques envers Aspergillus fumigatus positifs ou tests cutanés positifs en lecture immédiate.
3. associés à 2 autres des critères suivants : documentation d’anticorps précipitants ou d’IgG positifs envers Aspergillus fumigatus, d’infiltrats radiologiques liés à une ABPA (transitoires / persistants / dilatations bronchiques), éosinophilie sanguine > 500 éléments/mm³.

Critères d’exclusion :

• Patient atteint de mucoviscidose
• Patient présentant une contre-indication à l’itraconazole
• Intolérance aux β₂-mimétiques
• Antécédents d’hypersensibilité à l’amphotéricine B liposomale ou à tout autre constituant
• Patient traité par anticorps monoclonal anti-IgE depuis moins de quatre mois ou ayant présenté des complications liées à un précédent traitement par anticorps monoclonal anti-IgE
• Patient traité par aérosol d'Ambisome^® depuis moins d'un mois ou ayant présenté des complications liées à un précédent traitement par aérosol d'Ambisome^®
• Insuffisance rénale
• Insuffisance hépatique
• Anomalie significative de la numération-plaquettaire sanguine
• Utilisation concomitante d’un ou plusieurs traitements suivants : rifampicine, rifabutine, l'halofantrine, la mizolastine, le cisapride, la simvastatine, l'atorvastatine, le pimozide, le bépridil, le sertindole, Sultopride, terfenadine, astemizole, quinidine, carbamazepine, phenobarbital, ergotamine et dihydroergotamine, triazolam, sirolimus, ritonavir, efavirenz, phénitoïne, vardénafil (chez homme de plus de 75 ans).
• Dysfonction ventriculaire démontrée telle qu'une insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive
• Aspergillomes, aspergillose pulmonaire chronique, aspergillose pulmonaire invasive
• Infection respiratoire aggravant l’asthme ou l’ABPA
• Refus de participer à l’étude

Les pathologies broncho-pulmonaires liées à l’Aspergillus telles que l’ABPA ont été peu étudiées, notamment dans le suivi à moyen terme ou dans l’évaluation de leur progression (fréquence des exacerbations, réponse thérapeutique et durée de traitement dans l’ABPA) a fortiori de manière prospective et il reste de nombreuses incertitudes concernant les thérapeutiques ou stratégies les plus optimales.

Ainsi dans l’ABPA, une étude randomisée, contrôlée est nécessaire pour montrer le bénéfice potentiel dans le contrôle des exacerbations d’un traitement d’entretien succédant à un traitement d’attaque.

L’évaluation de cette nouvelle stratégie thérapeutique répond à l’opportunité de fédérer des moyens de recherche autour de cette pathologie, à la nécessité relevée par plusieurs auteurs de suivre l’évolution de cette maladie et de déterminer le schéma thérapeutique le plus optimal.

Par ailleurs, un autre point important justifiant un tel schéma d’étude est l’impact médico-économique de cette nouvelle stratégie thérapeutique, se traduisant par une diminution du recours aux soins (passage en service d’urgence, hospitalisation en pneumologie, en soins intensifs ou en réanimation) pour des symptômes respiratoires aigus.

Différents travaux ont en effet rapporté que les exacerbations demeurent un motif fréquent de consultation aux urgences, voire d’hospitalisation, ce qui traduit le plus souvent une prise en charge et un traitement de fond insuffisants.

Plus précisément, l’étude récente de D. Denning montre que le rapport coût/efficacité est en faveur d’un traitement antifongique d’entretien prolongée (voriconazole ou posaconazole pendant 6 à 12 mois), dans la prise en charge des ABPA en raison d’un meilleur contrôle de la maladie asthmatique se traduisant ainsi par une diminution importante des coûts d’hospitalisation, réduction de 50% à 90% (Chishimba 2012, Lai 2011). Cependant ces traitements utilisés de manière prolongée comporte encore un taux élevé d’effets indésirables et d’échecs thérapeutiques en raison de l’émergence de résistances.

De plus en France, dans une perspective de limitation du recours à l’itraconazole, le chiffrage du coût de revient d’une stratégie thérapeutique comportant des traitements antifongiques sur 6 mois est largement à l’avantage de l’Ambisome®: Ambisome®, 4080 € (actes infirmiers inclus), Vfend®, 15120 €, Noxafil® 23990 €.

ABPA, nébulisation, traitement antifongique

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