Evaluation de l’efficacité de l’azithromycine dans la prévention du syndrome de bronchiolite oblitérante au décours de l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Hypothèse :

• Très peu d’études randomisées sont effectuées dans le domaine de la GVH pulmonaire : seules 2 sont actuellement enregistrées évaluant un traitement curatif de la bronchiolite oblitérante : l’azithromycine (Lam, Bone Marrow Transplant, 2011) et le budésonide/Formotérol (Bergeron, article soumis).
• 20 des 27 centres d’allogreffes de CSH adultes français participent à l’étude, ce qui témoigne de l’intérêt majeur porté à cette problématique.
• Compte tenu du fait qu’il n’existe pas à l’heure actuelle de marqueur pour prédire la survenue et la gravité du SBO dans le suivi des receveurs d’une allogreffe de CSH ni de traitement curatif, une approche prophylactique qui n’avait jamais été envisagée jusque-là est particulièrement novatrice.
• Le schéma de l’étude doit permettre de répondre à la question posée.
• Très peu d’équipes de pneumologues sont impliquées dans cette thématique de recherche. La vision pneumologique doit permettre une approche optimale.

• > 16 ans
• Indication de l’allogreffe de CSH pour une hémopathie maligne
• Explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) pré-greffe
• Ayant signé un consentement éclairé

• Allergie ou intolérance à l’azithromycine, aux macrolides, ketolide ou leur Excipient
• Patients allergiques à la pénicilline et qui recevront une prophylaxie par macrolides (érythromycine, clarithromycine, roxithromycine, troléandomycine, azithromycine ou ketolide (télithromycine)
• Intervalle QT (QTc) prolongé (>450 msec)
• Prise de médicaments au long cours susceptibles d’allonger l’intervalle QTc
• Antécédent familial de QTc long
• Antécédent d’insuffisance cardiaque congestive
• Prise de colchicine
• Prise d’ergotamine ou de dyhydroergotamine en raison du risque d’ergotisme
• Insuffisance hépatique sévère
• Antécédent d’infection à mycobactérie atypique

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étude France Asthme SEvère

Ces patients difficilement contrôlés sont les premiers consommateurs de soins et représentent une proportion importante des patients reçus en soins hospitaliers. Les publications et certaines études récentes montrent que les manifestations cliniques de l’asthme résultent de différents phénotypes de leur maladie.

Le Collège des Pneumologues des Hôpitaux Généraux souhaite décrire précisément le profil des patients asthmatiques sévères, en 2016, au regard des avancées scientifiques des dernières années. Cette étude transversale descriptive permettra, en amont de la mise à disposition de biothérapies pour la prise en charge ciblée de l’asthme sévère, d’améliorer les connaissances épidémiologiques de l’asthme sévère.

• Décrire les caractéristiques des patients asthmatiques sévères consultant des Centres Hospitaliers Généraux (CHG) en France en 2016 en termes de :
  • Caractéristiques sociodémographiques,
  • Présence de facteurs déclenchants
  • Comorbidités et antécédents médicaux
  • Phénotypes et tableau clinique de la pathologie.
• Recenser le nombre de patients asthmatiques sévères reçus en consultation de pneumologie dans un CHG annuellement
• Décrire la prise en charge thérapeutique de ces patients selon les phénotypes identifiés
• Estimer l’observance des patients à leur traitement
• Estimer le contrôle de l’asthme pour ces patients.

Critères d'évaluation principal et secondaires :

• Les données recueillies auprès du médecin concernent:
  • Caractéristiques sociodémographiques
  • Exposition à des facteurs déclenchants
  • Antécédents médicaux et comorbidités
  • Caractéristiques et tableau clinique de la maladie
  • Traitements actuels de l’asthme
  • Evaluation de l’adhérence du patient
• Le contrôle de l’asthme (Questionnaire GINA)
• Les comorbidités (Questionnaire HAD)
• L’adhérence du patient à son traitement (Score de Morisky).

• Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR). Schleich F, Brusselle G, Louis R, Vandenplas O, Michils A, Pilette C, Peche R, Manise M, Joos G.Respir Med. 2014 Dec;108(12):1723-32.
• M.-C. Delmas, C. Fuhrman.L’asthme en France : synthèse des données épidémiologiques descriptives. Revue des maladies respiratoires. Doi: 10.1016/j.rmr.2009.09.001.
• Kian Fan Chung, Sally E. Wenzel, Jan L. Brozek. International ERS/ATS guidelines on definition,evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014; 43: 343–73.
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• Charriot J, Gamez AS, Humbert M, Chanez P, Bourdin A Targeted therapies in severe asthma:the discovery of new molecules. Revue des maladies respiratoires. 2013 Oct;30(8):613-26.
• Carvalho-Pinto RM, Cukier A, Angelini L, Antonangelo L, Mauad T, Dolhnikoff M, Rabe KF,
• Stelmach R. Clinical characteristics and possible phenotypes of an adult severe asthma population. Respir Med. 2012 Jan;106(1):47-56.

Comparaison de l’oxygénothérapie nasale à haut débit seule ou associée à la ventilation non invasive dans l’insuffisance respiratoire aiguë des patients immunodéprimés
Acronyme : FLORALI-Immunodéprimés

L'insuffisance respiratoire aiguë est le principal motif d'admission en réanimation des patients immunodéprimés. Dans cette population, l’intubation est nécessaire dans environ 50 % des cas et est associée à une très lourde mortalité, atteignant 70% des cas. Par conséquent, différentes stratégies d’oxygénation ont été mises en place afin d'éviter le recours à la ventilation invasive.

Il y a 15 ans, deux études randomisées ont suggéré que la ventilation non invasive (VNI) était associée à une diminution des taux d’intubation et de mortalité par rapport à l’oxygénothérapie administrée au masque chez les patients immunodéprimés. Or ces résultats ont été remis en cause par des études de cohorte et plus récemment par une étude randomisée.

L’oxygénothérapie à haut débit humidifiée et réchauffée administrée par une canule nasale (OHD) est une technique d’oxygénation récente dont la bonne tolérance et les bénéfices ont été récemment rapportés. Comparée à la VNI et à l’oxygénothérapie au masque, l’OHD était associée à une diminution de la mortalité chez les patients atteints d’insuffisance respiratoire hypoxémique, et à une réduction du taux d’intubation chez les plus hypoxémiques. Dans le sous-groupe des patients immunodéprimés inclus dans cette étude, les résultats étaient similaires.

Cependant, l’exclusion des patients avec une neutropénie ne permettait pas d’extrapoler ces résultats à l’ensemble des patients immunodéprimés. Dans une étude monocentrique pilote incluant des patients immunodéprimés, nous avons observé une diminution des taux d’intubation (55 vs. 35%) et de mortalité (40% vs. 20%) chez les patients traités par OHD seule comparé à ceux traités par VNI. Toutefois, une étude prospective multicentrique est nécessaire pour confirmer ces résultats.

• Le groupe contrôle : le traitement actuellement recommandé dans la prise en charge de l'insuffisance respiratoire chez les patients immunodéprimés est la VNI. Or une étude de cohorte récente a rapporté une meilleure survie chez les patients traités par VNI associée à l’OHD que chez ceux traités par VNI associée à l’oxygène (Mokart et collaborateurs Intensive Care Medicine 2015). Ainsi dans notre étude la VNI sera associée à l’OHD afin d’optimiser le bras contrôle.

• Le choix des 2 bras de randomisation : Selon certains auteurs, la VNI pourrait avoir des effets délétères dans l’insuffisance respiratoire aiguë en générant des pressions transpulmonaires élevées, alors que pour d’autres, elle améliorerait l’oxygénation en maintenant un recrutement alvéolaire important. Le seul paramètre de traitement différent entre nos 2 bras de randomisation est la VNI. Par conséquent, en comparant l’OHD seule à l’association VNI/OHD, les différences observées seront uniquement dues aux effets de la VNI qu’ils soient délétères ou bénéfiques.

• La conduite de l’étude : dans la plupart des études rapportant un bénéfice de la VNI dans l’insuffisance respiratoire aiguë, les patients étaient traités avec des doses élevées de VNI quotidienne (> 12 heures par jour), alors que dans la plupart des études négatives les patients ne recevaient qu’environ 8 heures de VNI quotidienne. Pour cette raison, l’utilisation de la VNI de manière continue jusqu’à amélioration clinique, puis pendant plus de 12 heures par jour est préconisée dans notre étude.

• Les centres participants : cette étude est la première étude européenne à comparer 2 techniques d’oxygénation chez les patients immunodéprimés. Ainsi, la validité externe des résultats de notre étude seront supérieurs à ceux d’une étude nationale.

1. Comparer les taux de mortalité à 28 jours des patients immunodéprimés admis en réanimation pour une insuffisance respiratoire aiguë traités par OHD seule ou associée à la VNI.
2. Les taux de mortalité en réanimation, hospitalière, à 90 jours et à 180 jours de la randomisation.
3. Les taux d’échec de la technique d’oxygénation (intubation en réanimation).
4. Les durées de séjour en réanimation et hospitalière.
5. La tolérance des techniques étudiées.
6. L’efficacité clinique et gazométrique des techniques étudiées.

1. Le décès survenant dans les 28 premiers jours après la randomisation.
2. Le décès pendant le séjour en réanimation, à l’hôpital, à 90 jours et à 180 jours de la randomisation.
3. L’intubation et la mise sous ventilation invasive en raison de l’échec de la technique d'oxygénation.
4. Les durées de séjour en réanimation et hospitalière exprimées en nombre de jours.
5. Le nombre de jours sans ventilation invasive à 28 jours et le nombre de jours sans support ventilatoire non invasif (VNI ou OHD) à 28 jours.
6. L’évaluation de la tolérance des techniques d’oxygénation par une échelle visuelle analogique.
7. L’évaluation clinique (pression artérielle, fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, SpO2) et par gazométrie artérielle de l’efficacité des techniques d’oxygénation.

Les techniques d’oxygénation étudiées, OHD ou VNI, ont montré :

• Une amélioration du confort des patients admis en réanimation pour une insuffisance respiratoire aiguë grâce à une diminution de la dyspnée ressentie et de la fréquence respiratoire,
• Une amélioration des conditions d’oxygénation avec la correction de l’hypoxémie,
• Une diminution du taux d’intubation, du recours à la ventilation invasive et de ses complications (pneumopathies liées aux soins), de la durée de séjour en réanimation ou hospitalière et de la mortalité.

Bénéfices collectifs

1. Hilbert G, Gruson D, Vargas F, Valentino R, Gbikpi-Benissan G, Dupon M, et al. Noninvasive ventilation in immunosuppressed patients with pulmonary infiltrates, fever, and acute respiratory failure. N Engl J Med. 2001 Feb 15;344(7):481-7.
2. Lemiale V, Mokart D, Resche-Rigon M, Pene F, Mayaux J, Faucher E, et al. Effect of Noninvasive Ventilation vs Oxygen Therapy on Mortality Among Immunocompromised Patients With Acute Respiratory Failure: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015 Oct 27;314(16):1711-9.
3. Frat JP, Thille AW, Mercat A, Girault C, Ragot S, Perbet S, et al. High-Flow Oxygen Through Nasal Cannula in Acute Hypoxemic Respiratory Failure. N Engl J Med. 2015;372(23):2185-96.
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Valeur diagnostique de l’IRM dans l’ABPA

L'ABPA est une maladie arrivant chez des patients atteints de pathologie bronchique chronique. Elle conditionne le pronostic chez ces patients, et son diagnostic implique des décisions thérapeutiques majeures. Le diagnostic de l'ABPA est difficile car il repose sur un faisceau d'arguments cliniques, biologiques et radiologiques. Le scanner permet actuellement de détecter des signes d'ABPA. Parmi ces derniers, le bronchocèle hyperdense est très spécifique d'ABPA mais manque de sensibilité.

• Comparer la concordance entre TDM et IRM dans la description des anomalies structurales de l’ABPA
• Prévalence des modifications de signal T1 et T2 des impactions mucoïdes chez les patients porteurs d’une ABPA
• Valeur diagnostique de l’hyposignal T2 des impactions mucoïdes en IRM des impactions en TDM pour le diagnostic d’ABPA
• Valeur diagnostique de l’hypersignal T1 des impactions mucoïdes en IRM des impactions en TDM pour le diagnostic d’ABPA

• Corrélations des anomalies radiologiques retrouvées au scanner et à l'IRM
• Etude du signal des impactions mucoïdes en séquence T1 et T2 d'IRM
• Spécificité, Sensibilité, Valeur Prédictive Positive, Valeur Prédicitve Négative de l'hyposignal T2 des impactions mucoïdes en IRM
• Spécificité, Sensibilité, Valeur Prédictive Positive, Valeur Prédicitve Négative de l'hypersignal T1 des impactions mucoïdes en IRM
• Spécificité, Sensibilité, Valeur Prédictive Positive, Valeur Prédicitve Négative des dilatations des bronches

Intérêt pour les patients :

• Amélioration du diagnostic, et donc de la décision thérapeutique
• Validation d'un examen non irradiant dans cette pathologie et donc d'une prise en charge diagnostique et d'un suivi dépourvus de nocivité chez ces patients ayant jusqu'à maintenant des scanners répétés

1. Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta D, Jindal SK. Aspergillus hypersensitivity and allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with bronchial asthma: systematic review and metaanalysis. Int J Tuberc Lung Dis. 2009 Aug;13(8):936-44
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3. Goyal R, White CS, Templeton PA, Britt EJ, Rubin LJ. High attenuation mucous plugs in allergic bronchopulmonary aspergillosis: CT appearance. J Comput Assist Tomogr. 1992 Jul - Aug;16(4):649-50.
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5. Aquino SL, Kee ST, Warnock ML, Gamsu G. Pulmonary aspergillosis: imaging findings with pathologic correlation. AJR Am J Roentgenol. 1994 Oct;163(4):811-5.
6. Logan PM, Müller NL. High-resolution computed tomography and pathologic findings in pulmonary aspergillosis: a pictorial essay. Can Assoc Radiol J. 1996 Dec;47(6):444-52.
7. Agarwal R, Gupta D, Aggarwal AN, Saxena AK, Chakrabarti A, Jindal SK. Clinical significance of hyperattenuating mucoid impaction in allergic bronchopulmonary aspergillosis: an analysis of 155 patients. Chest. 2007 Oct;132(4):1183-90. Epub 2007 Jul 23.
8. Agarwal R, Khan A, Gupta D, Aggarwal AN, Saxena AK, Chakrabarti A. An alternate method of classifying allergic bronchopulmonary aspergillosis based on high-attenuation mucus. PLoS One. 2010 Dec 15;5(12):e15346.
9. Phuyal S, Garg MK, Agarwal R, Gupta P, Chakrabarti A, Sandhu MS, Khandelwal N. High-Attenuation Mucus Impaction in Patients With Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis: Objective Criteria on High-Resolution Computed Tomography and Correlation With Serologic Parameters. Curr Probl Diagn Radiol. 2015 Aug 10. pii: S0363-0188(15)00109-7.
10. Garg MK, Gupta P, Agarwal R, Sodhi KS, Khandelwal N. MRI: a new paradigm in imaging evaluation of allergic bronchopulmonary aspergillosis? Chest. 2015 Feb;147(2):e58-9.

Evaluation d’une stratégie thérapeutique comprenant de L’AMBISOME® nébulisé en traitement d’entretien dans l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (mucoviscidose exclue).

Acronyme : NEBULAMB

L’aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) touche 3 à 13% des patients atteints d’asthme. Son histoire naturelle comporte des exacerbations, pouvant menacer le pronostic vital et une évolution vers des troubles ventilatoires obstructifs fixés voire des lésions de fibrose pulmonaire irréversibles associées à des complications de type hypertension artérielle pulmonaire. Le pronostic de l’ABPA est directement associé au contrôle des exacerbations et l’objectif principal du traitement est de diminuer la fréquence et la durée des exacerbations.

Les recommandations sont peu précises concernant les posologies et les durées de traitement dans l’ABPA et reposent sur deux essais prospectifs de faible puissance. Le traitement actuellement utilisé associant itraconazole et corticothérapie comporte de nombreuses limites : effets secondaires, interactions médicamenteuses et risque potentiel d’évolution vers des formes de passage invasive de l’aspergillose. L’itraconazole au-delà d’une faible biodisponibilité expose tout comme les autres triazolés (voriconazole et posaconazole) à des risques fréquents et potentiellement sévères d’effets secondaires pouvant s’élever à 55%.

De plus, l’exposition répétée aux triazolés, expose à un risque croissant d’émergence de souches d’Aspergillus de sensibilité diminuée ou résistantes pouvant être à l’origine d’échecs thérapeutiques.

Dans ce contexte nous proposons d’évaluer le bénéfice potentiel sur le contrôle des exacerbations d’un traitement d’entretien succédant à un traitement d’attaque dans le cadre d’une étude randomisée prospective multicentrique.

Intérêts de la stratégie évaluée dans l’étude

L’intérêt de la nébulisation de l’Amphotéricine B liposomale (LAmB) est d’obtenir des concentrations in situ élevées, alors qu’il existe une distribution hétérogène des antifongiques administrés par voie systémique. Elle permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses et de diminuer les toxicités potentielles des antifongiques systémiques, en raison de l'absence de passage plasmatique. Enfin, cette stratégie permet de limiter l’émergence de souches résistantes aux azolés.

Nouvelle stratégie de prise en charge thérapeutique de l’ABPA par un traitement nébulisé utilisant une molécule antifongique fongicide en traitement d’entretien.

Les résultats attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients traités pour ABPA, se traduisant par une diminution de la fréquence et de la durée des exacerbations, une optimisation du contrôle de la maladie asthmatique et une amélioration de la qualité de vie des patients.

Dans tous les cas, les résultats permettront de guider les praticiens dans la conduite des traitements de l’ABPA en définissant mieux la place des aérosols d’ambisome® sur des critères d’«evidence base medicine».

Un point important justifiant une telle étude est l’impact médico-économique de cette nouvelle stratégie thérapeutique, qui se traduit par une diminution du recours aux soins pour des symptômes respiratoires aigus. Différents travaux (D. Denning) montrent que le rapport coût/efficacité est en faveur d’un traitement antifongique d’entretien prolongé (voriconazole ou posaconazole pendant 6 à 12 mois), dans la prise en charge des ABPA en raison d’un meilleur contrôle de la maladie asthmatique se traduisant ainsi par une diminution importante des coûts d’hospitalisation. Cependant les traitements systémiques sus-cités utilisés de manière prolongée comportent encore un taux élevé d’effets indésirables et d’échecs thérapeutiques en raison de l’émergence de résistances. Par ailleurs, en France, dans une perspective de limitation du recours à l’itraconazole, le chiffrage du coût de revient d’une stratégie thérapeutique comportant des traitements antifongiques sur 6 mois est largement à l’avantage de l’amphotéricine B liposomale : amphotéricine B liposomale par voie nébulisée : 4080 € (actes infirmiers inclus), voriconazole : 15120 €, posaconazole : 23990 €.

Objectif principal :

Objectifs secondaires :

1. Evaluer la tolérance des aérosols de LAmB,
2. Comparer entre les deux stratégies le nombre d’exacerbations cliniques sévères par patient,
3. Comparer entre les deux stratégies l’incidence d’une aggravation de la symptomatologie clinique,
4. Comparer entre les deux stratégies le nombre de consultations et d’hospitalisations pour des symptômes respiratoires entre M₄ et M₂₈,
5. Comparer entre les deux stratégies la dose cumulée de corticoïdes systémiques et inhalés entre M₄ et M₂₈,
6. Evaluer la concordance entre l’évolution de la symptomatologie clinique et les variations du taux des IgE totales ainsi que l’évolution des paramètres radiologiques

Critère de jugement principal :

Le critère de jugement principal est la survenue d’une exacerbation clinique sévère dans les 24 mois suivant le traitement d’attaque, définie par l’apparition ou l’aggravation d’une dyspnée par rapport à l’état de base ayant justifié :

Seule la première exacerbation clinique survenant chez un patient sera considérée pour ce critère principal.

Critères de jugement secondaires :

Critères d’inclusion :

1. terrain atopique ou antécédents d’asthme dans les 2 ans,
2. antécédents d’IgE totales >417 KU/L (ou > 210 KU/L avec une aggravation évidente d’une ABPA connue), d’IgE spécifiques envers Aspergillus fumigatus positifs ou tests cutanés positifs en lecture immédiate.
3. associés à 2 autres des critères suivants : documentation d’anticorps précipitants ou d’IgG positifs envers Aspergillus fumigatus, d’infiltrats radiologiques liés à une ABPA (transitoires / persistants / dilatations bronchiques), éosinophilie sanguine > 500 éléments/mm³.

Critères d’exclusion :

• Patient atteint de mucoviscidose
• Patient présentant une contre-indication à l’itraconazole
• Intolérance aux β₂-mimétiques
• Antécédents d’hypersensibilité à l’amphotéricine B liposomale ou à tout autre constituant
• Patient traité par anticorps monoclonal anti-IgE depuis moins de quatre mois ou ayant présenté des complications liées à un précédent traitement par anticorps monoclonal anti-IgE
• Patient traité par aérosol d'Ambisome^® depuis moins d'un mois ou ayant présenté des complications liées à un précédent traitement par aérosol d'Ambisome^®
• Insuffisance rénale
• Insuffisance hépatique
• Anomalie significative de la numération-plaquettaire sanguine
• Utilisation concomitante d’un ou plusieurs traitements suivants : rifampicine, rifabutine, l'halofantrine, la mizolastine, le cisapride, la simvastatine, l'atorvastatine, le pimozide, le bépridil, le sertindole, Sultopride, terfenadine, astemizole, quinidine, carbamazepine, phenobarbital, ergotamine et dihydroergotamine, triazolam, sirolimus, ritonavir, efavirenz, phénitoïne, vardénafil (chez homme de plus de 75 ans).
• Dysfonction ventriculaire démontrée telle qu'une insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive
• Aspergillomes, aspergillose pulmonaire chronique, aspergillose pulmonaire invasive
• Infection respiratoire aggravant l’asthme ou l’ABPA
• Refus de participer à l’étude

Les pathologies broncho-pulmonaires liées à l’Aspergillus telles que l’ABPA ont été peu étudiées, notamment dans le suivi à moyen terme ou dans l’évaluation de leur progression (fréquence des exacerbations, réponse thérapeutique et durée de traitement dans l’ABPA) a fortiori de manière prospective et il reste de nombreuses incertitudes concernant les thérapeutiques ou stratégies les plus optimales.

L’évaluation de cette nouvelle stratégie thérapeutique répond à l’opportunité de fédérer des moyens de recherche autour de cette pathologie, à la nécessité relevée par plusieurs auteurs de suivre l’évolution de cette maladie et de déterminer le schéma thérapeutique le plus optimal.

Différents travaux ont en effet rapporté que les exacerbations demeurent un motif fréquent de consultation aux urgences, voire d’hospitalisation, ce qui traduit le plus souvent une prise en charge et un traitement de fond insuffisants.

Plus précisément, l’étude récente de D. Denning montre que le rapport coût/efficacité est en faveur d’un traitement antifongique d’entretien prolongée (voriconazole ou posaconazole pendant 6 à 12 mois), dans la prise en charge des ABPA en raison d’un meilleur contrôle de la maladie asthmatique se traduisant ainsi par une diminution importante des coûts d’hospitalisation, réduction de 50% à 90% (Chishimba 2012, Lai 2011). Cependant ces traitements utilisés de manière prolongée comporte encore un taux élevé d’effets indésirables et d’échecs thérapeutiques en raison de l’émergence de résistances.

De plus en France, dans une perspective de limitation du recours à l’itraconazole, le chiffrage du coût de revient d’une stratégie thérapeutique comportant des traitements antifongiques sur 6 mois est largement à l’avantage de l’Ambisome®: Ambisome®, 4080 € (actes infirmiers inclus), Vfend®, 15120 €, Noxafil® 23990 €.

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12. Chishimba L, Niven RM, Cooley J, Denning DW. Voriconazole and posaconazole improve asthma severity in allergic bronchopulmonary aspergillosis and severe asthma with fungal sensitization. J Asthma. 2012 May;49(4):423-33. doi: 10.3109/02770903.2012.662568. Epub 2012 Mar 2.
13. Cornillet A, Camus C, Nimubona S, Gandemer V, Tattevin P, Belleguic C, Chevrier S, Meunier C, Lebert C, Aupée M, Caulet-Maugendre S, Faucheux M, Lelong B, Leray E, Guiguen C, Gangneux JP. Comparison of Epidemiological, Clinical, and Biological Features of Invasive Aspergillosis in Neutropenic and Nonneutropenic Patients: A 6-Year Survey. C I D 2006;43:577–584.
14. Denning DW, Riniotis K, Dobrashian R, Sambatakou H.. Chronic cavitary and fibrosing pulmonary and pleural aspergillosis: case series, proposed nomenclature change, and review. Clin Infect Dis. 2003 Oct 1;37 Suppl 3:S265-80
15. Diot P, Rivoire B, Le Pape A, Lemarie E, Dire D, Furet Y, Breteau M, Smaldone GC. Deposition of amphotericin B aerosols in pulmonary aspergillome. Eur Respir J. 1995 Aug;8(8):1263-8.

Bénéfice du port d’orthèses plantaires en complément de la réhabilitation par l’exercice des insuffisants respiratoires chroniques

• Le port d’orthèses plantaires améliore la sensibilité tactile du sujet sain (Vie et al.,Gait & Posture 2014)
• Le port d’orthèses plantaires améliore le contrôle postural (patients hémiparétiques : Lehnmann et al., Clin Orthop Relat Res. 1993 ; sujets sains : Vie et al. soumis à Gait & Posture)
• Le port d’orthèses plantaire améliore les capacités biomécaniques de la cheville des sujets sains (Rodrigues et al., 2013 ; Shelburne et al., 2008 ; Bregman et al., Gait Posture 2012)
• Le port d’orthèses plantaires réduit la dépense énergétique musculaire chez l’enfant (Maltais et al., MSSE 2001) et l’adulte sain (Bregman et al., Clin Biomech 2011 ; Bregman et al., Gait Posture 2012)
• Le port d’orthèses plantaires a déjà été proposé comme appui de la rééducation fonctionnelle de patients présentant une dystrophie musculaire (Siegel, Muscle Nerve 1978).

Hypothèse :

Objectifs principal et secondaires :

Critères d'évaluation principal et secondaires :

1. Amélioration des variables cardiorespiratoires (SpO2, Fréquence cardiaque, Pression artérielle) en réponse au test de marche de 6 min
2. Stabilité du barycente (baropodométrie)
3. Mesure de force d’extension plantaire
4. Questionnaire de Fatigue de Piper

1. Bregman DJ, Harlaar J, Meskers CG, de Groot V. Spring-like Ankle Foot Orthoses reduce the energy cost of walking by taking over ankle work. Gait Posture. 2012;35:148-53
2. Bregman DJ, van der Krogt MM, de Groot V, Harlaar J, Wisse M, Collins SH. The effect of ankle foot orthosis stiffness on the energy cost of walking: a simulation study. Clin Biomech (Bristol, Avon). 2011;26:955-61.
3. Maltais D, Bar-Or O, Galea V, Pierrynowski M. Use of orthoses lowers the O2 cost of walking in children with spastic cerebral palsy. Med Sci Sports Exerc. 2001;33:320-5.
4. Vie B, Nester CJ, Porte LM, Behr M, Weber JP, Jammes Y. Pilot study demonstrating that sole mechanosensitivity can be affected by insole use. Gait Posture. 2015;41:263-8.
5. Vie B, Griffon P, Bijoux A, Cadiere J, Weber JP, Jammes Y. The six minute walk test induces fatigue of foot muscles and alters posture in normal weight and overweight subjects. Gait Posture, in press.

Evaluation des performances diagnostiques de l’IRM à haute résolution pour le diagnostic des pneumopathies interstitielles pulmonaires

La tomodensitométrie (TDM) est l’examen de choix pour l’évaluation des pathologies interstitielles pulmonaires du fait de son excellente résolution spatiale et du bon contraste obtenu entre l’air et l’interstitium pulmonaire.

L’IRM souffre de difficultés inhérentes à son principe physique technique, du fait de la très faible teneur en proton du poumon qui est essentiellement composé d’air et d’interfaces air/tissu qui artéfactent l’image en IRM. Jusqu’ici les séquences d’IRM proposées offrent des résultats inferieurs au scanner dans le champ des maladies infiltratives diffuses du poumon. Pourtant, l’IRM est une modalité d’imagerie non-irradiante et, aujourd’hui, des publications ont montré qu’un excès de risque de cancer chez les sujets jeunes était associé aux irradiations répétées et cumulées au cours du temps avec la répétition des examens TDM chez les patients porteurs de pathologies chroniques (1,2).

Les images sont acquises en 10 minutes environ en respiration libre et sans injection de produit de contraste, avec une synchronisation respiratoire.

PETRA est une séquence qui permet d’imager le poumon à haute résolution spatiale, sans irradiation ni injection de produit de contraste.

Objectif principal : Evaluation des performances de la séquence PETRA pour le diagnostic de pathologie interstitielle pulmonaire en IRM poumon haute résolution

Objectifs secondaires :

• Evaluation de la séquence PETRA en IRM pour la caractérisation des types de pathologies interstitielles pulmonaires: fibrose de type UIP (Usual Interstitial Pneumoniae) ou NSIP (Non Specific Interstitial Pneumoniae), asbestose, sarcoidose micronodulaire, proteinose alveolaire
• Evaluation de la séquence PETRA en IRM dans la caractérisation des lésions associées aux pneumopathies interstitielles : rayon de miel, réticulation intra-lobulaire, verre dépoli, distortion architecturale, épaississements septaux, micronodules, crazy-paving
• Evaluation de la reproductibilité intra et inter-observateur des analyses IRM et TDM du parenchyme pulmonaire

Critère d’évaluation principal :

Critère d’évaluation secondaires :

• comparaison de la séquence PETRA et du TDM (gold standard) pour la caractérisation du pattern principaux des principaux types de pathologies interstitielles: Pneumonie interstitielle commune (PIC), Pneumonie interstitielle non spécifique (PINS), Sarcoidose, pneumonie d’hypersensibilité
• comparaison de la séquence PETRA et du TDM (gold standard) pour caractériser les lésions de pneumopathie interstitielle : rayon de miel, réticulation intra-lobulaire, verre dépoli, distortion architecturale, épaississements septaux, micronodules, et leur profusion dans le poumon
• étude de la reproductibilité intra et inter-observateur des analyses (test du kappa, coefficient de corrélation de Pearson, analyse de Bland-Altman)

Principaux critères d’inclusion:

• Age > 20 ans
• Diagnostic de pneumopathie interstitielle documenté par en clinique, exploration fonctionnelle respiratoire (EFR) et tomodensitométrie
• EFR, tomodensitométrie et IRM le même jour

Principaux critères d’exclusion:

• Contre-indication à l’IRM: claustrophobie, pile cardiaque non compatible à l’IRM, matériel ferromagnétique non compatible à l’IRM
• Délai entre EFR, TDM et IRM supérieur à 1 jour

1. Brenner DJ, Hall EJ. Cancer risks from CT scans: now we have data, what next? Radiology. 2012 Nov;265(2):330–1.
2. Pearce MS, Salotti JA, Little MP, McHugh K, Lee C, Kim KP, et al. Radiation exposure from CT scans in childhood and subsequent risk of leukaemia and brain tumours: a retrospective cohort study. Lancet. 2012 Aug 4;380(9840):499–505.
3. Grodzki DM, Jakob PM, Heismann B. Ultrashort echo time imaging using pointwise encoding time reduction with radial acquisition (PETRA). Magn Reson Med Off J Soc Magn Reson Med Soc Magn Reson Med. 2012 Feb;67(2):510–8.

La BPCO est actuellement la maladie respiratoire la plus fréquente. Longtemps considérée comme exclusivement due à une exposition tabagique, elle est également attribuable à des expositions environnementales et/ou professionnelles (aéro-contaminants, poussières organiques).

En 2011, la mise en place de l’étude BALISTIC nous a permis d’obtenir des premières informations sur un certain nombre de caractéristiques de la BPCO des producteurs laitiers (biomarqueurs de l’inflammation systémique, fonction vasculaire systémique, fonction ventilatoire, capacité à l’exercice, inflammation bronchique, etc.) et de comparer ces caractéristiques avec celles de la BPCO tabagique. Néanmoins, des paramètres restent à explorer pour améliorer notre compréhension de la BPCO liée à l’exposition à des poussières organiques, et notamment sur le risque cardio-vasculaire, comorbidité majeure de la BPCO tabagique.

En effet, les cardiopathies ischémiques et les maladies vasculaires périphériques sont très fréquentes chez les sujets souffrant de BPCO. Les maladies cardiovasculaires sont même la cause de mortalité la plus fréquente dans la BPCO, et l'altération de la fonction endothéliale joue probablement un rôle central dans l'augmentation du risque cardiovasculaire chez ces patients.

Avec les méthodes de Flow Mediated Dilation (FMD) et de dilation NO dépendante, il a été possible de montrer que la dilation de l’artère brachiale était plus faible chez les patients BPCO tabagiques que chez des sujets sains, tabagiques ou non.

Ce résultat s’accompagne d’un taux de médiateurs inflammatoires (IL6 et fibrinogène) plus élevé chez les BPCO tabagiques que chez les témoins tabagiques. Chez les patients atteints de BPCO, des  analyses ont notamment montré que le diamètre de base de l'artère brachiale, le niveau de CRPus, la numération leucocytaire, le taux de glucose dans le sang, et le pourcentage de la valeur prédite du VEMS étaient des prédicteurs indépendants de la vasodilatation médiée par l’ischémie.

Les études réalisées sur la dysfonction endothéliale ont pour l’instant exclusivement porté sur des BPCO tabagiques. On ignore pour l’instant si des relations existent également entre BPCO liée à une exposition professionnelle et dysfonction endothéliale.

L’immense majorité des études épidémiologiques, physiopathologiques et thérapeutiques portant sur la BPCO concerne les formes attribuées à une exposition tabagique. La reconnaissance des formes environnementales, et en particulier des formes liées à l’exposition à des poussières organiques, est plus récente. De plus, les connaissances épidémiologiques et physiopathologiques de ces BPCO environnementales sont encore très partielles, et il n’existe pas de recommandation spécifique pour leur prise en charge diagnostique et thérapeutique.

Dans l’étude BALISTIC, des patients « incidents » (diagnostic de BPCO a été porté à l’occasion d’une procédure de dépistage) ont été inclus. Ces patients, au nombre de 189, se répartissent entre BPCO liée à une exposition à des poussières organiques (n=101) et BPCO liée à une exposition tabagique (n=88). L’évaluation de l’évolutivité de ces patients 6 ans après le diagnostic est une opportunité unique pour répondre à des questions épidémiologiques et physiopathologiques, préalables à une prise en charge spécifique en termes diagnostique et thérapeutique.

• Analyser la relation entre l’étiologie de la BPCO (exposition à des poussières organiques vs. liée à une exposition tabagique) et la fonction endothéliale chez des patients porteurs d’une BPCO en mesurant la dilatation de l’artère brachiale.

• Vasodilatation médiée par l’ischémie (flow-mediated vasodilation)

Bien que les patients inclus dans BALISTIC aient une forme peu sévère de BPCO, nous avons montré récemment que même en l’absence de symptômes allégués par les patients, le fait d’avoir une BPCO a un impact négatif, notamment sur les capacités d’exercice (Soumagne et al., 2016). On ignore par contre si d’autres comorbidités, notamment cardiovasculaires, sont à même d’apparaître dans la BPCO non tabagique.

La BPCO est une maladie fréquente et coûteuse. Un diagnostic précoce et une prise en charge adaptée sont indispensables pour diminuer le poids humain et financier de cette maladie. Comme rappelé plus haut, les connaissances physiopathologiques, thérapeutiques et épidémiologiques portant sur la BPCO non-tabagique sont encore très peu nombreuses. Même si l’amélioration des conditions de travail a pu permettre de diminuer l’incidence de BPCO (Marescaux et al., 2016), plusieurs secteurs d’activités agricoles restent associés à une forte prévalence de BPCO (Guillien et al ., 2016).

La BPCO non tabagique secondaire à l’exposition à des poussières organiques reste donc un problème de santé publique. Le fait d’obtenir des données sur la physiopathologie ainsi que sur un certain nombre de caractéristiques de la BPCO secondaire à l’exposition à des poussières organiques est un préalable indispensable à la mise en place de procédures de prévention secondaire et de prise en charge thérapeutique.

1. Eickhoff P, Valipour A, Kiss D, Schreder M, Cekici L, Geyer K, et al. Determinants of Systemic Vascular Function in Patients with Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Dec 15;178(12):1211–8
2. Soumagne T, Laveneziana P, Veil-Picard M, Guillien A, Claudé F, Puyraveau M, Annesi-Maesano I, Roche N, Dalphin JC, Degano B. Asymptomatic subjects with airway obstruction have significant impairment at exercise. Thorax. 2016 Sep;71(9):804-11
3. Guillien A, Puyraveau M, Soumagne T, Guillot S, Rannou F, Marquette D, Berger P, Jouneau S, Monnet E, Mauny F, Laplante JJ, Dalphin JC, Degano B. Prevalence and risk factors for COPD in farmers: a cross-sectional controlled study. Eur Respir J 2016;47:95-103
4. Marescaux A, Degano B, Soumagne T, Thaon I, Laplante JJ, Dalphin JC. Impact of farm modernity on chronic obstructive pulmonary disease prevalence in dairy farmers. Occup Environ Med. 2016;73:127-33
5. Degano B, Bouhaddi M, Laplante JJ, Botebol M, Annesi-Maesano I, Marescaux A, Roux P, Thaon I, Wolf JP, Regnard J, Dalphin JC. COPD in dairy farmers: screening, characterization and constitution of a cohort. The BALISTIC study. Rev Mal Respir. 2012 Nov;29(9):1149-56.

Etude PROSPECTIVE de la CORrelation entre les évènements respiratoires nocturnes et leur impact sur L’EXISTENCE d’une hypertension pulmonaire chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique

• Établir un lien entre les évènements respiratoires du sommeil (SAHOS et désaturations nocturnes) chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique et leur impact sur l’existence d’une hypertension pulmonaire.
• Evaluer l’impact des troubles respiratoires du sommeil sur la dyspnée, ainsi que sur la qualité de vie
• Evaluer l’impact des troubles respiratoires du sommeil sur la qualité du sommeil de ces patients,
• Evaluer l’impact des troubles respiratoires du sommeil sur les capacités fonctionnelles via les épreuves fonctionnelles respiratoires et la mesure de la DLCO
• Rechercher l’existence d’un statut cardio-vasculaire plus à risque chez les patients atteints de FPI avec troubles respiratoires nocturnes,
• Enfin évaluer si l’élévation dans le sang d’un marqueur biologique tel que le BNP (brain natriuretic peptide) serait plus significative en cas de troubles respiratoires du sommeil avec hypertension pulmonaire associée.

• Le critère de jugement principal est défini par l’élévation de la pression artérielle pulmonaire systolique (PAPS) à l’échographie cardiaque transthoracique ?25 mmHg, définissant ainsi une hypertension pulmonaire chez les patients atteints de FPI et de troubles respiratoires du sommeil (SAHOS et désaturations nocturnes). Cette élévation de la PAPS sera confirmée ultérieurement par la réalisation d’un cathétérisme cardiaque droit (hors protocole actuel).
• Polysomnographie (index d’apnées-hypopnées, index de désaturation, saturation moyenne, saturation minimale, pourcentage de temps avec saturation
• Evaluation de la dyspnée selon l’échelle mMRC et de la qualité de vie par le questionnaire EuroQol
• Index de qualité de sommeil de Pittsburgh
• Epreuve fonctionnelle respiratoire avec notamment CVF et DLCO
• Test de marche 6 minutes
• Recherche de comorbidités cardiovasculaires et dosage BNP

• Le dépistage plus précoce des troubles respiratoires nocturnes chez les patients atteints de FPI, permettra de mieux connaître leur impact sur le développement d’une hypertension pulmonaire.
• Cela permettrait donc de remettre en avant le SAHOS comme une des comorbidités majeures à rechercher dans tout bilan de FPI ; et dont la prise en charge précoce pourrait améliorer le pronostic de ces malades.
• Enfin l’on pourra réaffirmer l’utilité d’un enregistrement nocturne de ces malades à un stade le plus précoce possible de leur prise en charge.
• Les patients atteints de FPI vont bénéficier dans le cadre de cette étude d’un dépistage précoce de troubles respiratoires du sommeil, et dans un second temps dans un second temps, d’une prise en charge adaptée à leur profil respiratoire nocturne.
• Ils vont également bénéficier d’un nouveau bilan complet de leur atteinte pulmonaire. Et surtout de la recherche précoce de la présence d’une hypertension pulmonaire, dont on connaît le pronostic péjoratif qui en découle.

1. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, Colby TV, CordierJF, Flaherty KR, Lasky JA, Lynch DA, Ryu JH, Swigris JJ, Wells AU, Ancochea J,Bouros D, Carvalho C,
   Costabel U, Ebina M, Hansell DM, Johkoh T, Kim DS, et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit CareMed. 2011
2. Kolilekas L, Manali E, Vlami KA, Lyberopoulos P, Triantafillidou C, Kagouridis K,Baou K, Gyftopoulos S, Vougas KN, Karakatsani A, Alchanatis M, Papiris S. Sleep oxygen desaturation
   predicts survival in idiopathic pulmonary fibrosis. J Clin Sleep Med. 2013 
3. Mermigkis C, Bouloukaki I, Antoniou K, Papadogiannis G, Giannarakis I,Varouchakis G, Siafakas N, Schiza SE. Obstructive sleep apnea should be treated in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Sleep Breath. 2015Mar;19(1):385-91. doi: 10.1007/s11325-014-1033-6. Epub 2014 Jul 16
4. Idiopathic pulmonary fibrosis: effects and optimal management of comorbidities Christopher S King, Steven D Nathan