Titre
Acronyme : PBMC cellules mononuclées du sang périphérique
Titre : Facteurs régulateurs plasmatiques de l’activité mitochondriale des PBMC chez les patients asthmatiques sévères en exacerbation sévère.
Nom et prénom de l’investigateur-coordinateur
Structure responsable de la gestion de projet
Promoteur
Domaine de Recherche
Rationnel
L'asthme sévère est une pathologie inflammatoire chronique d’origine multifactorielle dont tous les mécanismes sont encore imparfaitement connus. L’inflammation chronique aboutit à une hyperréactivité, suivie d’un remodelage bronchique.
L’exacerbation et la crise d’asthme peuvent être à l’origine d’un trouble ventilatoire obstructif sévère mettant en jeu le pronostic vital.
Les données actuelles montrent que la mortalité liée à l’asthme ne diminue plus depuis 2006, prouvant à la fois les limites des stratégies actuelles et la nécessité de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques.
La mitochondrie joue un rôle essentiel dans le mécanisme énergétique cellulaire. Au cours du processus de respiration cellulaire via la phosphorylation oxydative, elle utilise l’oxygène pour générer l’ATP, produisant ainsi des espèces réactives de l’oxygène (ERO). Ce mécanisme peut être altéré.
Le rôle de l’altération mitochondriale, augmentant la production d’ERO et donc le stress oxydant au sein de l’épithélium bronchique, est majeur dans la physiopathologie de l’asthme, aboutissant à une dysfonction épithéliale et une inflammation chronique.
Dans d’autres pathologies inflammatoires, une dysfonction mitochondriale est observée dans les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC), participant à leur physiopathologie.
Concernant l’asthme, des travaux réalisés au sein du laboratoire MSP - EA 3072 sous la supervision du Pr Geny mettent en évidence une sur-activation de la chaine respiratoire mitochondriale des PBMC, ainsi qu'une augmentation de la production totale d'ERO d'origine non mitochondriale chez les patients asthmatiques en exacerbation sévère.
L’hypothèse principale est que ces PBMC « sur-activées » auraient un rôle clé dans la pathogénèse de l’asthme en favorisant l’homing des cellules immunes vers les bronches.
Les mécanismes modulant l’activation de la fonction mitochondriale des PBMC dans l’exacerbation d’asthme sont inconnus.
L'objectif de l'étude sera de mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la sur-activation de la chaîne respiratoire mitochondriale des PBMC chez les patients asthmatiques.
Mots Clés
Objet de la Recherche
- Objectif principal : Mettre en évidence un lien entre quantité de MitoDAMPs circulants, stress oxydatif et stimulation de la respiration des PBMC dans l'asthme.
- Objectifs secondaires :
- Identifier et isoler les facteurs plasmatiques responsable de la stimulation de la respiration des PBMC
- Critère d'évaluation principal : Variation taux de MitoDAMPs circulant, de la respiration mitochondriale des PBMC et de la production d’ERO chez des sujets asthmatiques sévères à modérés en comparaison avec des sujets sains.
- Critère d'évaluation secondaires :
- Augmentation de la respiration mitochondriale des PBMC en contact avec le ou les facteurs plasmatiques identifiés
Originalité et Caractère Innovant
Patients de 18 à 70 ans asthmatique modérés à sévères (GINA 4‐5) à l’état stable.
Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique
L'objectif principal de ce travail de recherche est l'exploration et la description d'un mécanisme méconnu liant stress oxydatif et physiopathologie de l'asthme.
Une meilleur compréhension de ces mécanismes permettrait à terme d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles à la fois dans la management des exacerbation et en tant que traitement de fond.