Acronyme : PADIS-FIB
Titre : Impact du défaut de fibrinolyse et de la dysfonction endothéliale sur la physiopathologie des séquelles vasculaires pulmonaires au décours d’une embolie pulmonaire non provoquée. Etude « PADIS-FIB ».

CHRU de Brest, 29609 Brest cedex

Maladie trombo-embolique veineuse, embolie pulmonaire

EA3878-GETBO

L’embolie pulmonaire (EP) est une maladie fréquente et grave[1]. Dans plus de 50% des cas, l’EP

L’embolie pulmonaire (EP) est une maladie fréquente et grave[1]. Dans plus de 50% des cas, l’EP survient en l’absence de facteur identifiable (EP dite « non provoquée »). Chez ces patients, le risque de récidive d’EP est élevé (10% un an après arrêt du traitement) et dans la seule étude randomisée en double aveugle comparant un traitement prolongé par warfarine pendant 18 mois versus placebo après les 6 premiers mois de traitement (étude PADIS-EP), nous avons montré qu’une majorité de patients devraient être traités pour une durée non limitée dès le premier épisode [2]. Toutefois, le bénéfice dutraitement anticoagulant ne concerne qu’un tiers de ces patients et l’identification des phénotypes à faible et à haut risque demeure un enjeu fondamental.

La découverte de biomarqueurs ou de nouvelles cibles thérapeutiques a le potentiel de répondre à cet enjeu majeur d’un point de vue clinique et physiopathologique.Parmi les facteurs majeurs de récidive, notre équipe et d’autres ont démontré que les patients ayant une obstruction vasculaire pulmonaire (OVP) résiduelle (>5% d’index d’OVP) après 6 mois de traitement anticoagulant étaient à haut risque de récidive [3].

La présence d’une OVP résiduelle concerne 30% des patients atteints d’EP. Toutefois, les mécanismes qui conduisent les patients à développer une OVP résiduelle sont inconnus, tout comme les mécanismes qui conduisent ces patients à développer unerécidive ou non. Comprendre, qui, comment et pourquoi certains patients2n’ont pas de résolution complète du thrombus est donc une piste importante de travail.

La résolution incomplète du thrombus, par défaut de fibrinolyse, pourrait favoriser la dysfonction endothéliale et ainsi induire des mécanismes de fibrose et de remodelage de la paroi vasculaire pulmonaire.

L’importance du défaut de fibrinolyse et de la fibrose responsable des séquelles de l’embolie pulmonaire sera donc étudiée dans ce projet à partir d’une population ayant un phénotype à haut risque de séquelles pulmonaires et de récidive, sélectionnée à partir de l’étude randomisée en double aveugle PADIS-EP.

• A notre connaissance, cette étude est unique car elle est réalisée dans un sous-groupe de 40 patients au phénotype prothrombotique fort sélectionné à partir de la seule étude prospective multicentrique française randomisée en double aveugle, dans laquelle tous les patients ont tous eu :
  • (a) unescintigraphie de ventilation perfusion pulmonaire à 6 mois de traitement ;
  • (b) pour lesquels l’imagerieau diagnostic initial est complète et colligée ;
  • (c) une biobanque congelée centralisée (plasma-, DNAetsero-thèque) constituée sous traitement anticoagulant puis répétée en l’absence d’anticoagulant à 1,18, 19 et 42 mois ;
  • (d) un suivi prolongé et exhaustif 42 mois (pas de perdus de vue). Les index d’OVPont été relus en aveugle des résultats par deux médecins nucléaires et deux médecins radiologues.Toutes les récidives ont été adjudiquées. Cette étude a donc un fort potentiel d’approcher les mécanismes qui conduisent à une OVP résiduelle ainsi qu’aux mécanismes qui conduisent à unerécidive d’EP chez ces patients.
• Par l’identification de biomarqueurs potentiels dans un sous-groupe de 40 patients ayant un phénotype particulier (haute OVP et forte proportion de récidive), il est ensuite prévue, dans le cadre de l’approche translationnelle, de valider l’impact clinique sur l’ensemble des 375 patients de l’étude PADIS-EP permettant une validation clinique secondaire ; en outre, une deuxième validation extrerne sera réalisée dans une autre cohorte brestoise prospective de 4500 patients (PHRC EDITH) dans laquelle biobanque et banque d’image sont disponibles pour 750 patients.
• L’exploration du défaut de fibrinolyse et de dysfonction endothéliale a été explorée essentiellement dans l’hypertension pulmonaire (HTP), mais peu voire pas dans l’EP associée à des séquelles perfusionnelles pulmonaires sans HTP.

Objectif principal :

• explorer les mécanismes physiopathologiques qui conduisent à une OVP persistante ou non à 6 mois
• explorer les mécanismes physiopathologiques qui conduisent à une OVP persistante ou non à 6 moisde traitement anticoagulant chez des patients ayant une EP non provoquée et ayant une OVP de plus de40% initialement.

Objectifs secondaires :

• explorer les mécanismes physiopathologiques qui conduisent à une récidive d’EP selon que les patients sont porteurs d’une OVP résiduelle ou non
• exploration des corrélations entre intensité de l’OVP résiduelle et défaut quantitatif de fibrinolyse et intensité du processus de dysfonction endothéliale;
• validation de la prévalence et de l’importance clinique de ces mécanismesphysiopathologiques sur l’ensemble des patients inclus initialement dans PADIS EP (375patients) puis dans la cohorte EDITH (750 patients sélectionnés prospectifs).

les implications de l’étude sont importantes pour trois raisons :

• Scientifique : cette étude a le potentiel de démontrer l’importance du défaut de fibrinolyse et de la dysfonction endothéliale dans la résolution incomplète du thrombus pulmonaire
• Clinique: cette étude a le potentiel de valider de nouveaux biomarqueurs prédictifs d’un risque accru de séquelles vasculaires pulmonaires résiduelles au décours d’une EP ainsi que les patients à haut risque de récidive d’EP en présence de séquelles pulmonaires. Ainsi, cette étude a le potentiel de mieux identifier les patients chez qui un traitement anticoagulant non limité est indiqué.
• Médico-économique: il est démontré que chez les patients ayant une EP à haut risque de récidive, le traitement anticoagulant doit être prolongé indéfiniment pour une forte proportion de ces patients. Mieux sélectionner les patients réellement éligibles à un traitement anticoagulant non limité est un enjeu majeur de santé publique.

Embolie pulmonaire, 􀂦brinolyse, dysfonction endothéliale, fibrose

1- Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet. 1999;353(9159):1167-1173.
2- Couturaud F, Sanchez O, Pernod G, Mismetti P, Jego P, Duhamel E, Provost K, dit Sollier CB, Presles E, Castellant P, Parent F, Salaun PY, Bressollette L, Nonent M, Lorillon P, Girard P, Lacut K, Guégan M, Bosson JL, Laporte S, Leroyer C, Décousus H, Meyer G, Mottier D; PADIS-PE trial investigators. Six Months vs Extended Oral Anticoagulation After a First Episode of Pulmonary Embolism: The PADIS-PE Randomized Clinical Trial. JAMA 2015;314(1):31-40.
3- Tromeur C, Sanchez O, Presles E, Pernod G, Bertoletti L, Jego P, Duhamel E, Provost K, Parent F, Robin P, Deloire L, Leven F, Mingant F, Bressollette L, Le Roux PY, Salaun PY, Nonent M, Pan-Petesch B, Planquette B, Girard P, Lacut K, Melac S, Mismetti P, Laporte S, Meyer G, Mottier D, Leroyer C, Couturaud F; PADIS-PE Investigators. Risk factors for recurrent venous thromboembolism after unprovoked pulmonary embolism: the PADIS-PE randomised trial. Eur Respir J. 2018 Jan 4;51(1). pii: 1701202.
4-Raj L, Robin P, Le Mao R, Presles E, Tromeur C, Sanchez O, Pernod G, Bertoletti L, Jego P, Leven F, Lemarié CA, Martin A, Planquette B, Le Roux PY, Salaun PY, Nonent M, Girard P, Lacut K, Melac S, Mismetti P, Laporte S, Meyer G, Leroyer C, Couturaud F; PADIS-PE Investigators. Predictors for Residual Pulmonary Vascular Obstruction after Unprovoked Pulmonary Embolism: Implications for Clinical Practice-The PADIS-PE Trial. Thromb Haemost. 2019 Sep;119(9):1489-1497.
5- Bertin FR, Lemarie CA, Robins RS, Blostein MD. Gas6 regulates thrombin-induced expression of VCAM-1 through FoxO-1 in endothelial cells. J Thromb Haemost. 2015. 10.1111/jth.13156.