Soutien à la recherche

Dans le cadre de sa politique scientifique en recherche respiratoire,

L’association le Nouveau Souffle se propose de financer l’année 2020, des projets de recherche pour un budget global de 100 000 Mille euros.

Travaux post-doctoraux de recherche médicale

L’association « le nouveau souffle » lance un appel d'offres pour des travaux post-doctoraux de recherche médicale sous forme d'une bourse de thèse et / ou mobilité, en relation avec la pneumologie avec un montant maximum de 20 000 euros par projet.

Contactez nous

Vous avez une idée qui vous semble prometteuse ?

Travaillons ensemble pour faire avancer la recherche dans le domaine de la santé respiratoire.

Previous Next Play Pause

Titre

Evaluation d’une stratégie thérapeutique comprenant de L’AMBISOME® nébulisé en traitement d’entretien dans l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (mucoviscidose exclue).

Acronyme : NEBULAMB

Nom et prénom de l’investigateur-coordinateur

CendrineCendrine GODET
Services des Maladies Infectieuses
CHU Poitiers
86021 POITIERS cedex
E-mail : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Promoteur

CHU de Poitiers

Domaine de Recherche

Aspergillose bronchopulmonaire allergique et nébulisation d’antifongique

Structure responsable de la gestion de projet

Services des Maladies Infectieuses
CHU Poitiers
86021 POITIERS cedex

Rationnel

L’aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) touche 3 à 13% des patients atteints d’asthme. Son histoire naturelle comporte des exacerbations, pouvant menacer le pronostic vital et une évolution vers des troubles ventilatoires obstructifs fixés voire des lésions de fibrose pulmonaire irréversibles associées à des complications de type hypertension artérielle pulmonaire. Le pronostic de l’ABPA est directement associé au contrôle des exacerbations et l’objectif principal du traitement est de diminuer la fréquence et la durée des exacerbations.

Les recommandations sont peu précises concernant les posologies et les durées de traitement dans l’ABPA et reposent sur deux essais prospectifs de faible puissance. Le traitement actuellement utilisé associant itraconazole et corticothérapie comporte de nombreuses limites : effets secondaires, interactions médicamenteuses et risque potentiel d’évolution vers des formes de passage invasive de l’aspergillose. L’itraconazole au-delà d’une faible biodisponibilité expose tout comme les autres triazolés (voriconazole et posaconazole) à des risques fréquents et potentiellement sévères d’effets secondaires pouvant s’élever à 55%.

De plus, l’exposition répétée aux triazolés, expose à un risque croissant d’émergence de souches d’Aspergillus de sensibilité diminuée ou résistantes pouvant être à l’origine d’échecs thérapeutiques.

Dans ce contexte nous proposons d’évaluer le bénéfice potentiel sur le contrôle des exacerbations d’un traitement d’entretien succédant à un traitement d’attaque dans le cadre d’une étude randomisée prospective multicentrique.

Intérêts de la stratégie évaluée dans l’étude

L’intérêt de la nébulisation de l’Amphotéricine B liposomale (LAmB) est d’obtenir des concentrations in situ élevées, alors qu’il existe une distribution hétérogène des antifongiques administrés par voie systémique. Elle permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses et de diminuer les toxicités potentielles des antifongiques systémiques, en raison de l'absence de passage plasmatique. Enfin, cette stratégie permet de limiter l’émergence de souches résistantes aux azolés.

L’efficacité et la bonne tolérance de LAmB, y compris à long terme (absence de dépôts lipidiques prouvé sur suivi prolongé par biopsies), a été largement décrite chez les patients transplantés et neutropéniques, et fait l’objet de recommandations (ECIL) dans la prophylaxie des infections fongiques dans certaines populations d’hématologie.

Originalité et Caractère Innovant

Nouvelle stratégie de prise en charge thérapeutique de l’ABPA par un traitement nébulisé utilisant une molécule antifongique fongicide en traitement d’entretien.

Les résultats attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients traités pour ABPA, se traduisant par une diminution de la fréquence et de la durée des exacerbations, une optimisation du contrôle de la maladie asthmatique et une amélioration de la qualité de vie des patients.

Dans tous les cas, les résultats permettront de guider les praticiens dans la conduite des traitements de l’ABPA en définissant mieux la place des aérosols d’ambisome® sur des critères d’«evidence base medicine».

Un point important justifiant une telle étude est l’impact médico-économique de cette nouvelle stratégie thérapeutique, qui se traduit par une diminution du recours aux soins pour des symptômes respiratoires aigus. Différents travaux (D. Denning) montrent que le rapport coût/efficacité est en faveur d’un traitement antifongique d’entretien prolongé (voriconazole ou posaconazole pendant 6 à 12 mois), dans la prise en charge des ABPA en raison d’un meilleur contrôle de la maladie asthmatique se traduisant ainsi par une diminution importante des coûts d’hospitalisation. Cependant les traitements systémiques sus-cités utilisés de manière prolongée comportent encore un taux élevé d’effets indésirables et d’échecs thérapeutiques en raison de l’émergence de résistances. Par ailleurs, en France, dans une perspective de limitation du recours à l’itraconazole, le chiffrage du coût de revient d’une stratégie thérapeutique comportant des traitements antifongiques sur 6 mois est largement à l’avantage de l’amphotéricine B liposomale : amphotéricine B liposomale par voie nébulisée : 4080 € (actes infirmiers inclus), voriconazole : 15120 €, posaconazole : 23990 €.

Objet de la Recherche

Objectif principal :

Comparer l’incidence des exacerbations cliniques sévères dans la prise en charge des ABPA, entre une stratégie avec un traitement d’entretien par Amphotéricine B liposomale nébulisé (LAmB) et une stratégie conventionnelle sans traitement antifongique d’entretien.

Objectifs secondaires :

  1. Evaluer la tolérance des aérosols de LAmB,
  2. Comparer entre les deux stratégies le nombre d’exacerbations cliniques sévères par patient,
  3. Comparer entre les deux stratégies l’incidence d’une aggravation de la symptomatologie clinique,
  4. Comparer entre les deux stratégies le nombre de consultations et d’hospitalisations pour des symptômes respiratoires entre M4 et M28,
  5. Comparer entre les deux stratégies la dose cumulée de corticoïdes systémiques et inhalés entre M4 et M28,
  6. Evaluer la concordance entre l’évolution de la symptomatologie clinique et les variations du taux des IgE totales ainsi que l’évolution des paramètres radiologiques

Critère de jugement principal :

Le critère de jugement principal est la survenue d’une exacerbation clinique sévère dans les 24 mois suivant le traitement d’attaque, définie par l’apparition ou l’aggravation d’une dyspnée par rapport à l’état de base ayant justifié :

1. une augmentation des traitements inhalés (bronchodilatateurs et/ou corticoïdes inhalés)
-et/ou la mise en route d’un traitement par corticoïdes systémiques
-et/ou une hospitalisation
2. ET persistante au-delà de 7 jours.

Seule la première exacerbation clinique survenant chez un patient sera considérée pour ce critère principal.

Critères de jugement secondaires :

 Les critères de jugement secondaires sont :
1-Tolérance des aérosols évaluée notamment par la recherche de la survenue d’une dyspnée, toux, nausées, vomissements ou céphalées. Cette évaluation sera réalisée par le patient ou par l’infirmière au domicile du patient.
2-  Le nombre d’exacerbations cliniques sévères survenant par patient  pendant les 24 mois suivant la randomisation
3-  La survenue d’une aggravation de la symptomatologie clinique définie par (un seul critère suffit)
      ·      Une aggravation des symptômes cliniques définie par une augmentation du score évalué à M4 de 50% ou plus (Score évaluant chacun des symptômes suivants : toux, expectoration, sifflement, douleur thoracique selon une cotation de 0 à 3)
      ·      et/ou  une aggravation de la dyspnée évaluée par le score MRC
      ·      et/ou une détérioration du contrôle de l’asthme évalué par l’investigateur selon les niveaux de contrôle définis par les recommandations du GINA.
      ·      et/ou une détérioration du contrôle de l’asthme évalué par le patient à partir du Questionnaire ACQ5
4-Nombre de consultations ou nombre d’hospitalisations pour des symptômes respiratoires extraits du questionnaire ACQ-5
5- Dose cumulée de corticoïdes systémiques et inhalés (en équivalent prednisolone) de M4 à M28
6-Taux de concordance entre aggravation symptomatologique et
Variation des IgE totales par rapport M4
Evolution des paramètres radiologiques par rapport à M4 = modification cliniquement signifiante en nombre et/ou en étendu des anomalies radiologiques (évaluées par TDM-HR) en rapport avec l’ABPA..

Population d'étude

Critères d’inclusion :

Tous les patients atteints d’une ABPA justifiant d’un traitement d’attaque par corticoïdes et itraconazole et réunissant les critères suivants :
  1. terrain atopique ou antécédents d’asthme dans les 2 ans,
  2. antécédents d’IgE totales >417 KU/L (ou > 210 KU/L avec une aggravation évidente d’une ABPA connue), d’IgE spécifiques envers Aspergillus fumigatus positifs ou tests cutanés positifs en lecture immédiate.
  3. associés à 2 autres des critères suivants : documentation d’anticorps précipitants ou d’IgG positifs envers Aspergillus fumigatus, d’infiltrats radiologiques liés à une ABPA (transitoires / persistants / dilatations bronchiques), éosinophilie sanguine > 500 éléments/mm3.
Age ≥ 18 ans
Pour les patients de sexe féminin en âge de procréer : femmes ayant un test de grossesse négatif, ayant une contraception efficace et acceptant de la poursuivre pendant au moins les 12 premiers mois de l’étude
Sujet libre, sans tutelle ou curatelle ni subordination
Patients bénéficiant d’un régime de Sécurité Sociale ou en bénéficiant par l’intermédiaire d’une tierce personne
Consentement éclairé et signé par le patient

Critères d’exclusion :

  • Patient atteint de mucoviscidose
  • Patient présentant une contre-indication à l’itraconazole
  • Intolérance aux β2-mimétiques
  • Antécédents d’hypersensibilité à l’amphotéricine B liposomale ou à tout autre constituant
  • Patient traité par anticorps monoclonal anti-IgE depuis moins de quatre mois ou ayant présenté des complications liées à un précédent traitement par anticorps monoclonal anti-IgE
  • Patient traité par aérosol d'Ambisome® depuis moins d'un mois ou ayant présenté des complications liées à un précédent traitement par aérosol d'Ambisome®
  • Insuffisance rénale
  • Insuffisance hépatique
  • Anomalie significative de la numération-plaquettaire sanguine
  • Utilisation concomitante d’un ou plusieurs traitements suivants : rifampicine, rifabutine, l'halofantrine, la mizolastine, le cisapride, la simvastatine, l'atorvastatine, le pimozide, le bépridil, le sertindole, Sultopride, terfenadine, astemizole, quinidine, carbamazepine, phenobarbital, ergotamine et dihydroergotamine, triazolam, sirolimus, ritonavir, efavirenz, phénitoïne, vardénafil (chez homme de plus de 75 ans).
  • Dysfonction ventriculaire démontrée telle qu'une insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive
  • Aspergillomes, aspergillose pulmonaire chronique, aspergillose pulmonaire invasive
  • Infection respiratoire aggravant l’asthme ou l’ABPA
  • Refus de participer à l’étude

Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique

Les pathologies broncho-pulmonaires liées à l’Aspergillus telles que l’ABPA ont été peu étudiées, notamment dans le suivi à moyen terme ou dans l’évaluation de leur progression (fréquence des exacerbations, réponse thérapeutique et durée de traitement dans l’ABPA) a fortiori de manière prospective et il reste de nombreuses incertitudes concernant les thérapeutiques ou stratégies les plus optimales.

Ainsi dans l’ABPA, une étude randomisée, contrôlée est nécessaire pour montrer le bénéfice potentiel dans le contrôle des exacerbations d’un traitement d’entretien succédant à un traitement d’attaque.

L’évaluation de cette nouvelle stratégie thérapeutique répond à l’opportunité de fédérer des moyens de recherche autour de cette pathologie, à la nécessité relevée par plusieurs auteurs de suivre l’évolution de cette maladie et de déterminer le schéma thérapeutique le plus optimal.

Par ailleurs, un autre point important justifiant un tel schéma d’étude est l’impact médico-économique de cette nouvelle stratégie thérapeutique, se traduisant par une diminution du recours aux soins (passage en service d’urgence, hospitalisation en pneumologie, en soins intensifs ou en réanimation) pour des symptômes respiratoires aigus.

Différents travaux ont en effet rapporté que les exacerbations demeurent un motif fréquent de consultation aux urgences, voire d’hospitalisation, ce qui traduit le plus souvent une prise en charge et un traitement de fond insuffisants.

Plus précisément, l’étude récente de D. Denning montre que le rapport coût/efficacité est en faveur d’un traitement antifongique d’entretien prolongée (voriconazole ou posaconazole pendant 6 à 12 mois), dans la prise en charge des ABPA en raison d’un meilleur contrôle de la maladie asthmatique se traduisant ainsi par une diminution importante des coûts d’hospitalisation, réduction de 50% à 90% (Chishimba 2012, Lai 2011). Cependant ces traitements utilisés de manière prolongée comporte encore un taux élevé d’effets indésirables et d’échecs thérapeutiques en raison de l’émergence de résistances.

De plus en France, dans une perspective de limitation du recours à l’itraconazole, le chiffrage du coût de revient d’une stratégie thérapeutique comportant des traitements antifongiques sur 6 mois est largement à l’avantage de l’Ambisome®: Ambisome®, 4080 € (actes infirmiers inclus), Vfend®, 15120 €, Noxafil® 23990 €.

Mots Clés

ABPA, nébulisation, traitement antifongique

Bibliographie

  1. Agarwal R, Gupta D, Aggarwal AN, Behera D, Jindal SK Allergic bronchopulmonary aspergillosis: lessons from 126 patients attending a chest clinic in north India. Chest. 2006 Aug;130(2):442-8
  2. Agarwal R, Singh N, Gupta D. Pulmonary hypertension as a presenting manifestation of allergic bronchopulmonary aspergillosis.Indian J Chest Dis Allied Sci. 2009 Jan-Mar;51(1):37-40.
  3. Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta D, Jindal SK. Aspergillus hypersensitivity and allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with bronchial asthma: systematic review and meta-analysis.Int J Tuberc Lung Dis. 2009 Aug;13(8):936-44
  4. Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta N, Gupta D. A rare cause of acute respiratory failure--allergic bronchopulmonary aspergillosis. Mycoses. 2011 Jul;54(4):e223-7. doi: 10.1111/j.1439-0507.2009.01830.x. Epub 2009 Dec 21.
  5. Bains SN, Judson MA. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin Chest Med. 2012 Jun;33(2):265-81
  6. Bandrés Gimeno R, Muñoz Martínez MJ. Prolonged therapeutic response to voriconazole in a case of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Arch Bronconeumol. 2007 Jan;43(1):49-51
  7. Burgel PR, Baixench MT, Amsellem M, Audureau E, Chapron J, Kanaan R, Honoré I, Dupouy-Camet J, Dusser D, Klaassen CH, Meis JF, Hubert D, Paugam A. High prevalence of azole-resistant Aspergillus fumigatus in adults with cystic fibrosis exposed to itraconazole. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):869-74
  8. Cadranel J, Philippe B, Hennequin C, Bergeron A, Bergot E, Bourdin A, Cottin V, Jeanfaivre T, Godet C, Pineau M, Germaud P. Voriconazole for chronic pulmonary aspergillosis: a prospective multicenter trial. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. Received: 28 March 2012 / Accepted: 21 June 2012
  9. Camuset J, Nunes H, Dombret MC, Bergeron A, Henno P, Philippe B, Dauriat G, Mangiapan G, Rabbat A, Cadranel J. Treatment of chronic pulmonary aspergillosis by voriconazole in nonimmunocompromised patients. Chest. 2007 ;31 :1435-41
  10. Casey P, Garrett J, Eaton T.Allergic bronchopulmonary aspergillosis in a lung transplant patient successfully treated with nebulized amphotericin. J Heart Lung Transplant. 2002 Nov;21(11):1237-41.
  11. Chen, J C Surgical treatment for pulmonary aspergilloma: a 28 year experience. Thorax. 1997;52:9 810-813
  12. Chishimba L, Niven RM, Cooley J, Denning DW. Voriconazole and posaconazole improve asthma severity in allergic bronchopulmonary aspergillosis and severe asthma with fungal sensitization. J Asthma. 2012 May;49(4):423-33. doi: 10.3109/02770903.2012.662568. Epub 2012 Mar 2.
  13. Cornillet A, Camus C, Nimubona S, Gandemer V, Tattevin P, Belleguic C, Chevrier S, Meunier C, Lebert C, Aupée M, Caulet-Maugendre S, Faucheux M, Lelong B, Leray E, Guiguen C, Gangneux JP. Comparison of Epidemiological, Clinical, and Biological Features of Invasive Aspergillosis in Neutropenic and Nonneutropenic Patients: A 6-Year Survey. C I D 2006;43:577–584.
  14. Denning DW, Riniotis K, Dobrashian R, Sambatakou H.. Chronic cavitary and fibrosing pulmonary and pleural aspergillosis: case series, proposed nomenclature change, and review. Clin Infect Dis. 2003 Oct 1;37 Suppl 3:S265-80
  15. Diot P, Rivoire B, Le Pape A, Lemarie E, Dire D, Furet Y, Breteau M, Smaldone GC. Deposition of amphotericin B aerosols in pulmonary aspergillome. Eur Respir J. 1995 Aug;8(8):1263-8.